SDD/SOD：ICU感染控制未解决的问题
SDD/SOD：ICU感染控制未解决的问题
感染是ICU的共性问题，可使患者的病死率增加，内源性感染是ICU感染的重要形式，常来源于咽喉和胃肠预先携带或定植的潜在病原微生物。
选择性消化道祛污(selective decontamination of the digestive tract,SDD)和选择性口咽祛污(selective oropharyngeal decontamination,SOD)通过清除胃肠和咽喉携带的潜在病原微生物进而预防ICU内源性感染，循证医学证据表明SDD/SOD可有效地预防ICU感染，降低病死率，减少医疗花费。
然而SDD/SOD策略仍未在ICU广泛采纳和运用，主要原因是SDD/SOD的有效性、安全性、减少或促进抗生素耐药的倾向性和成本效益仍需进一步商榷。
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1 ICU获得性感染
感染是ICU的突出性问题，发生率、病死率和费用高。
感染及其相关的脓毒症是ICU非心脏疾患死亡的首位原因，病死率达60%，花费占ICU总体费用40%。
重要的是脓毒症发生率正逐年增加必然造成感染相关病死率进一步上升。
院内获得性感染是ICU感染的重要组成部分，大约发生在1/4危重患者，可倍增患者死亡风险。
1992年早期的EPIC研究对西欧17个国家ICU感染发生率、抗菌药物使用、微生物耐药性及感染和死亡高危因素进行流行病学研究，结果发现4501例(44.8%)患者存在感染，2064例(20.6%)为ICU获得性感染；肺炎(46.9%)、下气道感染(17.8%)、尿路感染(17.6%)和血流感染(12%)是ICU最常见的感染类型。
感染最多的病原菌为肠杆菌(34.4%)、金黄色葡萄球菌(30.1%)、铜绿假单胞菌(28.7%)，凝固酶阴性的葡萄球菌(19.1%)和真菌(17.1%) 。
ICU获得性感染7大高危因素包括：ICU停留时间>48 h、机械通气、创伤，以及中心静脉、肺动脉与尿路置管和应激性溃疡预防药物使用。
2007年EPICⅡ再次进行了ICU感染流行病学调查，发现感染呈增加趋势，7087例(51%)存在感染，9084例(71%)接受抗生素治疗。
4947例(70%)感染患者微生物培养阳性，其中革兰阴性菌、革兰阳性菌和真菌分别占62%、47%和19%。
ICU停留时间是感染尤其是耐药葡萄球菌、不动杆菌、假单胞菌和念珠菌感染的高危因素。
感染患者和非感染患者ICU和住院病死率分别为25% vs. 11%和33% vs. 15%。
ICU获得性感染的高发生率和高病死率更强调采取特殊措施进行感染控制的重要性。
由这两项动态性研究发现ICU获得感染的主要病原体为健康机体或潜在疾病状态下口咽部和胃肠微生物携带的。
SDD/SOD基于预防性清除胃肠/口咽潜在微生物定植的理念能减少ICU获得性感染的发生。
2 SDD/SOD概述
SDD/SOD作为一种感染预防策略于1984年引入ICU。
传统SDD/SOD定义为胃肠和口咽部预防性使用非吸收型抗生素，目的是清除潜在病原微生物，保留常籍厌氧菌，减少院内感染发生。
迄今对于SDD如何使患者获益机制认识存在不确定性，“SDD” 术语表达可能不十分恰当，SDD实际上是基于有效抑制胃肠正常和异常菌群过度生长预防感染发生。
此外，根据每毫升或每克消化道分泌物病原体含量可分为低级别携带(＜105)和高级别携带或过度生长(≥105 )。
重症疾病携带菌群过度生长是ICU常见现象，肠道革兰阴性杆菌过度生长是内源性感染的关键性前驱事件，且是发生抗生素原位耐药的高危因素。
SDD可促进“异常”菌群向“正常”菌群或菌群高级别向低级别携带转变，进而减少ICU内源性感染发生。
传统的可获得性标本如气道吸引物和尿液仅可作为临床确诊感染或定植而非过度生长的依据，胃肠和咽喉标本是检测过度生长的唯一标本来源，因此临床只有SDD/SOD方案可供选择。
20世纪70年代中期，Bodey认识到全身使用抗菌药物使肺、血液和膀胱处于无菌状态，但不能清除咽喉和肠道过度生长的同种病原体。
全身预防使用氟康唑并不能清除肠道酵母菌过度生长，然而肠道使用多烯类、制霉菌素和两性霉素B可控制真菌过度生长。
Bodey首先评估肠道使用多粘菌素E和妥布霉素控制革兰阴性杆菌携带的效果，两者联用是因其可覆盖大多异常革兰阴性杆菌且体外显示出协同作用效果。
20世纪80年代早期，Stoutenbeek开始制订SDD方案，寻找合适抗菌谱和药代学的肠外抗菌药物，头胞噻肟是理想的选择：
①抗菌谱包括“正常”和大多“异常”菌；
②唾液和胆汁中高排泌药代学可有效清除菌群过度生长。
目前经典的SDD方案包括两要素：
局部使用非吸收型抗生素，通常为多粘菌素E、妥布霉素和两性霉素B；
前4 d肠外使用头孢噻肟预防早期感染尤其是气道共生性细菌的可能性感染。
SOD仅口咽部局部使用非吸收型抗生素，作为SDD的替代方案，主要用于预防呼吸机相关性肺炎(VAP)。
3 SDD/SOD临床获益评价
SDD 最早用于预防机械通气危重患者感染，可追溯到1980 年Stoutenbeek 等有步骤地进行的系列SDD/SOD预防院内获得性肺炎研究，结果发现仅局部使用非吸收型抗生素不能降低肺炎发生率，而完整的SDD/SOD方案即接受胃肠/咽喉非吸收型抗生素同时联合全身使用头孢噻肟，原发内源性肺部感染完全消失。
随后许多Meta 分析和RCT研究进一步发现SDD/SOD使ICU感染患者获益，医院获得性肺炎和气道感染尤其是VAP减少，ICU整体病死率减少。
意大利循证医学中心发现完整SDD方案减少72%下气道感染、89%下气道革兰阴性和48%革兰阳性菌感染。
3个Meta研究以血流感染作为观察终点，发现SDD组革兰阴性杆菌血流感染显著减少，真菌血症呈下降趋势。
由于SDD抗菌谱主要针对革兰阴性菌，虽然革兰阳性菌血流感染增加，但差异并无统计学意义。
英国2014年多中心临床研究比较250家ICU实施SDD对患者预后的影响，发现SDD和非SDD的ICU病死率差异无统计学意义，但SDD组患者血流感染率显著低于非SDD组。
荷兰2014年的临床研究发现SDD/SOD组和非SDD组28 d病死率差异无统计学意义，但ICU SDD组获得性菌血症显著降低。
de Jonge 等进行了前瞻性随机对照非盲性临床研究，934例ICU患者随机分为SDD组(466例)和对照组(468例)。SDD组和对照组ICU死亡分别为69例(15%)和107例(23%)，SDD和对照组住院死亡分别为113例(24%)和146例(31%)。
de
Smet等进行了整群随机对照交互研究，病例来源于荷兰13家ICU，纳入5939例患者，其中1990例接受标准治疗，1904例接受SOD，2045例接受SDD。
标准组、SOD组和SDD组28 d粗病死率分别为27.5%、26.6%和 26.9%。
排除年龄、APACHE Ⅱ评分、气管插管等协变量的影响，SDD组和SOD组28d绝对和相对病死率分别下降3.5%和13%及2.9%和11%。
SDD和SOD组ICU获得性菌血症发生率明显下降，包括金黄色葡萄球菌、非发酵革兰阴性杆菌(主要为铜绿假单胞菌)和肠科杆菌。
SDD组ICU获得念珠菌菌血症显示出低于SOD组和标准治疗组的趋势。
感染率的下降与定植菌减少有关，SDD组第3天、第8天和第14天直肠拭子革兰阴性菌分离率分别为56%、25%和15%，SDD组和SOD组第2天和第8天咽拭子革兰阴性菌培养阳性率分别为18%与4%和20%与7%。
国内相关研究较少，阳晋等2013年发表Meta分析，结果显示SDD组和对照组病死率分别为23.3%和25.2% ；下呼吸道感染率分别为29.5%和45.9% ；血流感染率分别为5.7%和10.8% ；尿路感染率分别为9.4%和15.5%。
纳入的9项研究均未报道重症患者与SDD 相关的不良反应。
研究表明SDD 能安全有效降低重症监护病房患者病死率及感染发生率。
内毒素在脓毒症发病中发挥重要作用，肠道异常革兰阴性菌群过度生长是机体内毒素的主要来源。
SDD抗生素如多粘菌素/妥布霉素可显著降低粪便中内毒素104负荷量。
Conraads等采用多粘菌素B和妥布霉素联合SDD方案治疗慢性心功能不全患者8周，治疗4周后和治疗结束6周后，粪便中革兰阴性菌和内毒素含量明显减少，同时单核细胞介导的全身性炎症降低。
Silvestri 等认为SDD可通过强化糖皮质激素的抗炎效应进一步控制全身炎症反应，建议进一步展开临床试验进行效应评估。
临床成本效益是SDD/SOD另一值得关注的问题。
de Smet等对比了SDD、SOD和标准治疗组抗生素使用情况，研究发现三组全身抗生素限定日剂量(DDD)中位数分别为0.72、0.84和0.84，尽管总体差异无统计学意义，但SDD和SOD组抗生素总DDD分别下降11.9%和10.1%。相对于标准治疗组，SDD组广谱青霉素、碳青霉烯和林可霉素分别减少27.8%、45.7%和11.65%。此外，喹诺酮类使用减少31.4%，全身使用头孢类抗生素增加86.6%。
Jonge等研究发现SDD患者ICU停留时间减少，抗生素总费用较对照组约下降11% 。
Oostdijk等发现相比标准治疗(SC)，SDD和SOD产生粗获得生存时间(cLYG)分别为+0.25和+0.04，提示SDD和SOD成本效益高于SC。
显然，研究的设计可能降低了SDD/SOD获益的比例，如果所有符合纳入标准患者实施完整方案SDD可使病死率OR值下降40%，由于RCT研究设计的需要仅半数患者接受SDD，病死率OR值下降29%。
在已发表的研究中由于方法质控等问题，其结果受到质疑，其中感染率和病死率是重要的争议焦点。
近来一项关于SDD预防金黄色葡萄球菌VAP的研究发现，SDD会增加金黄色葡萄球菌感染，导致较高的VAP发生。研究认为SDD预防金黄色葡萄球菌所致VAP发生的作用需进一步评估。
Hurley对85个VAP研究进行了分析，结果发现VAP总体发生率为22.3%，采用SDD和其他综合预防措施后铜绿假单胞菌VAP发生率分别为20.8%和19.6%，表明SDD预防铜绿假单胞菌VAP并无优势。
此外，基于肺炎克雷伯杆菌基因多态性，Herzog等发现呼吸道及消化道的肺炎克雷伯杆菌属不同基因亚组，故SDD选择性杀灭消化道肺炎克雷伯杆菌并不能预防VAP的发生。
4 SDD/SOD抗生素耐药评价
促进抗生素耐药病原体产生的潜在可能性是SDD/SOD临床运用的主要顾虑之一，尤其考虑到ICU已经成为抗生素使用和耐药的集中地。
肠道革兰阴性杆菌过度生长是发生抗生素原位耐药的高危因素，SDD/SOD抑制菌群过度生长可能是减少耐药菌产生的重要机制。
众多研究表明在低抗生素耐药微生物分布环境，短期SDD/SOD并不增加甚至可减少抗生素耐药的产生。
Jonge等研究发现378例SDD患者和395例对照患者中分别有61例(16%)和104例(26%)耐头孢他啶、环丙沙星、亚胺培南、多粘菌素E或妥布霉素革兰阴性菌定植，5例(1%)SDD患者和4例(1%)对照患者出现耐万古霉素肠球菌定植，两组均未出现耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌。
de Smet等研究发现SDD组直肠拭子革兰阴性菌对氨基糖苷类、环丙沙星和头孢类抗生素不敏感性低于SOD组和标准治疗组。SDD和SOD组呼吸道标本细菌不敏感比例相似，均低于标准治疗组。三组均未出现耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，8例患者直肠拭子出现耐万古霉素的肠球菌：标准治疗组6例，SOD组2例。
Daneman等Meta分析64个ICU SDD/SOD研究，发现SDD、SOD和对照组中抗生素耐药的革兰阳性菌包括MRSA和VRE、氨基糖苷类耐药菌及喹诺酮类耐药革兰阴性菌感染或定植无差异；SDD和SOD组多粘菌素耐药和第三代头孢菌素耐药革兰阴性菌感染或定植减少。
美国2011年发表的单中心临床研究，观察长期使用SDD对抗生素耐药的影响。研究发现5年耐药菌比例稳定，尽管ICU获得的头孢他啶和亚胺培南耐药铜绿假单胞菌增加，但耐药的肠杆菌不变，对妥布霉素、阿米卡星和环丙沙星耐药的铜绿假单胞菌显著减少，因此长期使用SDD并不增加耐药菌产生。
在针对性研究中发现SDD可减少常见耐药菌定植或感染的发生。
Oostdijk等发现SDD患者出现耐头孢菌素类和氨基糖苷类的大肠杆菌分别有77例(15%)和50例(10%)，且分别有56例(73%)和31例(62%)患者在离开ICU前耐药菌定植消失，研究表明SDD可以有效控制头孢菌素耐药的大肠杆菌在肠道定植。
2013年一项研究对比了38个国家SDD/SOD对革兰氏阴性杆菌耐药的影响，其中17个ICU使用SDD/SOD共859个月。在留取的637份血样本中，抗生素耐药发生无差异，但持续使用SDD/SOD可减少头孢菌素或环丙沙星耐药发生，研究表明SDD/SOD与抗生素耐药率减低相关。
对立观点认为，SDD/SOD使患者暴露于抗生素耐药病原体产生或增加的获得性环境，存在细菌生态性灾难的担忧：
①SDD减少耐药悖于直觉；
②多数证据来自于低耐药水平ICU；
③观察周期短；
④许多耐药潜在病原体并不能被SDD药物覆盖。
美国专家认为Oostdijk等的研究是SDD引起耐药的证据，Oostdijk等发现SDD期间，肠道革兰阴性菌对头孢他啶、妥布霉素和环丙沙星的耐药率分别为5%、7%和7%，SDD干预后相应耐药率升至15%、13%和13%；而在SOD/SDD期间，呼吸道对以上三种抗生素耐药率均不超过6%，但SOD/SDD后其耐药率上升至≥10%，因此提示SOD/SDD可能对ICU细菌生态造成显著性影响。然而，该研究为时点患病率调查，研究对象包括了所有ICU患者，因此该研究证据级别不高。
Silvestri认为应理性地看待SDD细菌耐药问题，需首先明确的是ICU患者对耐药病原体过度生长高度易感，且耐药主要与肠外使用抗生素后胆汁亚致死量抗生素浓度有关。
SDD肠内抗生素尤其是多粘菌素/妥布霉素可有效清除针对头孢噻肟耐药的细菌从而减少耐药菌的产生。
此外一个重要的事实是欧洲ICU实施SDD措施已愈20年，并未发现SDD诱导或增加耐药菌感染爆发。
尽管有研究认为在高水平多重耐药革兰阴性菌或MARS分布环境，SDD可能与这些细菌耐药选择性诱导有关。
然而，在评估SDD对区域性万古霉素耐药的肠球菌感染中并未发现SDD组和对照组间存在差异。
5 SDD和SOD综合比较
以病死率作为终点目标，众多研究表明SDD和SOD患者病死率无差别，那么我们需要关注的是两者间感染率、细菌耐药和成本效益的差别。
Oostdijk等于2009年8月至2013年2月对荷兰16家ICU进行整群随机交叉试验对比了5881例SOD和6116例SDD患者的临床获益差异。
尽管SDD和SOD治疗期间28 d病死率分别为24.1%和25.4%，但ICU获得菌血症分别为4.6%和 5.9%。SDD治疗期间肛周超产广谱β内酰胺酶和氨基苷类、环丙沙星与碳青霉烯类耐药革兰阴性菌更少。
SDD和SOD治疗期间氨基苷类耐药菌出现率分别为5.6%和11.8%，SDD和SOD治疗期间氨基苷类耐药菌每月上升分别为7%和4%。
SDD和SOD治疗期间肛周耐多粘菌素革兰阴性菌和耐万古霉素肠球菌无差别。呼吸道耐药菌显著少于肛周，SDD和SOD治疗期间无差别。
研究表明SDD在感染控制和抗生素耐药方面似乎优于SOD。
Oostdijk 等对比分析了荷兰13家ICU标准治疗(SC)、SDD和SOD治疗的粗获得生存时间(cLYG)和增量成本效果比(ICER)差异。
研究发现SDD治疗期间ICU全身使用抗生素DDD值最低，SC、SOD和SDD治疗期间分别为33 688、30 299和29 663 DDDs。SC、SDD和SOD患者总发费分别为41 941、40 433和41 183欧元，其中每患者全身使用抗生素费用分别为358.29、439.14和317.65欧元，细菌培养费用为220.05、317.72和287.27欧元。SC、SDD和SOD治疗期间住院病死率为31.8%、32.3%和30.7%。成本可接受曲线分析提示相对于SC，以0到20 000欧元作为1个LYG的成本，SDD和SOD成本效益为分别为89%～93%和 63%～72%。ICER分析显示SOD可能比SDD更具效益成本比。
6 SDD/SOD临床运用综合评价
SDD在欧洲实施呈增加趋势，美国运用却不普遍，且在指南中罕有被专业组织认可，其主要原因为“偏见过于证据”。
偏见倡导者基于低水平证据断言SDD不带来生存获益，却可造成耐药生态灾难。
此外，缺乏医药公司的支持造成SDD药膏、凝胶或悬液获得困难；SDD实施需ICU医生、微生物学家和药理学家共同参与，且需对细菌学进行监测培养等易被认为造成劳动负荷增加均是SDD推广运用的障碍。
2009年，Canter等对英国ICU SDD实施调查，只有10家采用了SDD，其主要原因包括质疑SDD效果(51%)和担心抗生素耐药(47%)。
2013年Bastin等再次对英国250家综合ICU调查，仅13家医院在部分或全部患者中采用SDD治疗。
尽管如此，基于众多研究认为SDD 可使VAP临床获益，2012年脓毒症指南建议SOD和SDD应在各级医疗机构建立作为减少VAP发生的预防措施(2B)；洗必泰漱口可作为SOD的一种形式减少ICU重症脓毒症VAP发生(2B)。
鉴于SDD的有效性、安全性、抗生耐药问题和成本效益仍存在争议，且大多数SDD有效性研究并非特异地针对脓毒症患者，SDD临床推荐级别并不高。
然而由于SDD不良事件发生率低，且考虑到非祛污患者病原体可传播至祛污患者造成外源性感染的潜在可能，建议对机械通气患者实施SDD/SOD处理。
显然，SDD/SOD运用人群的正确选择是保障其临床获益的首要因素。
ICU肠道菌群过度生长的高危患者，实施SDD可能对感染控制更为有益。
肝功能衰竭时肠道菌群紊乱且过度生长，失去肠源性内毒素血症和肠源性感染的第二水平防护，机体处于肠源性菌群移位和感染的易感状态，肝功能衰竭是SDD实施的理想对象。
魏晓晨等对2012 年12 月前发表文献进行Meta分析，系统评价SDD对肝移植术后感染的影响，结果发现SDD对肝移植病死率无显著影响；SDD能有效减少肝移植术后革兰阴性菌感染率，但不能减少细菌总感染率；在感染部位方面SDD能有效减少肝移植术后肺炎发生，其他部位(手术切口、腹部、泌尿道、血液)细菌感染均未减少；SDD能有效减少肝移植术后真菌感染。研究建议应于肝移植术前≥3 d至术后≥5 d使用SDD预防感染发生。
Rolando等评价了SDD/SOD对急性肝功能衰竭患者院内感染的预防作用，结果发现SDD/SOD组和对照组入院3 d、7 d和14 d感染率分别为19% vs. 39%、33% vs. 74%和48% vs. 78%，研究表明SDD/SOD能有效预防急性肝功能衰竭感染发生，且这种感染率的下降主要与肠杆菌感染减少有关 。
肠道细菌过度生长是ICU内源性感染最为常见的原因，而细菌过度生长除与疾病严重程度有关外，某些治疗干预均可导致肠道菌群过度生长，如鸦片制剂、H2受体拮抗剂和抗菌药物降低肠道动力、升高胃pH>4和抑制正常菌群致拮抗异常菌群定植能力下降。
因此，针对性对以上患者实施SDD/SOD是值得考虑的。
肠内外联合使用抗生素是制订SDD/SOD方案的基石，SDD无法控制外源性感染是其固有缺陷。
异常细菌直接进入气道使气管切开患者发生外源性感染，2000年Morar等首次观察了局部使用抗菌药物控制外源性感染效果。使用含2%多粘菌素E、妥布霉素和4%万古霉素药膏贴于气道造口处控制了外源性感染的发生。
为控制外源性感染可考虑在实施完整SDD/SOD方案基础上，于外源性感染入口局部使用SDD/SOD药物成分以达到预防外源性感染发生。
由于SDD前4 d需全身使用头孢噻肟，考虑到诱导抗生素耐药产生的潜在可能性，SOD似乎更优于SDD。
此外，在高水平抗生素耐药环境使用非抗生素制剂如洗必泰行口咽祛污可能是另一理想选择。
然而，2014年一项Meta分析发现SDD/SOD可以改善病死率，而局部使用洗必泰与增加病死率有关，故研究认为SDD/SOD优于局部使用洗必泰。
因此标准SDD/SOD方案的改进需进一步的综合评价制订。
总结
SDD/SOD作为一种预防ICU感染的措施，其临床获益、不增加甚至减少抗生素耐药和高成本效益比的证据日益增多，2012脓毒症指南的建议性意见预示着临床接受并运用SDD/SOD的趋势。
然而，由于ICU细菌谱和抗生素耐药的国际和地区差异性，同时鉴于我国缺乏SDD/SOD高质量的RCT研究，我们应审慎对待SDD/SOD在我国ICU的运用问题。
未来在继续开展SDD/SOD RCT研究同时，应重点关注的研究焦点包括：
①基于变化中的ICU 细菌感染和抗生素耐药的流行病学变化，评估SDD/SOD的有效性和安全性；
②针对肠道菌群过度生长高危患者进行重点SDD/SOD研究，如免疫抑制和肠黏膜屏障受损、肝功能衰竭患者；
③SDD/SOD抑制肠道菌群度生长对全身炎症反应的影响。
作者：苏磊,童华生
来源：中华急诊医学杂志,2015,24(02):121-127.
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