基因3型慢性丙型肝炎治疗进展

丙型肝炎病毒(Hepatitis C virus，HCV)感染呈全球性流行，人群普遍易感，据世界卫生组织(WHO)统计，截至2019年全球估计有5 800万慢性HCV感染者，每年约有150万新发感染者，2019年约有29万人死于丙型肝炎，其中肝硬化和肝细胞癌是主要死因。因此，对于丙型肝炎患者而言，及时清除HCV对于降低HCV相关肝硬化和肝癌至关重要。

HCV为RNA病毒，属于黄病毒科嗜肝病毒属，是基因型最多样化的人类病毒之一。Simmonds等依据基因序列不同，将HCV分为基因1~7 7个基因型及多种基因亚型。其中基因3型(G3)仅次于G1型是全球第二流行的HCV基因型(17.9%比49.1%)，主要分布于亚洲、撒哈拉以南的非洲、拉丁美洲和东欧等的低收入地区。在我国，G3型流行率(约12%)仅次于G1b型(52%)和G2a型(29%)，主要分布于我国西南部，较常见的亚型是G3a型(5%)及G3b型(7%)。与其他基因型患者相比，G3型患者肝脏脂肪变性更为常见，肝纤维化和肝硬化进展更快，发生肝癌的风险更高。流行病学数据显示，G3型感染是丙型肝炎相关肝纤维化进展的独立危险因素，并与丙型肝炎相关肝病严重程度相关，因此感染G3型的患者更应该积极治疗。

聚乙二醇干扰素α(Peg-IFN)联合利巴韦林(RBV)的PR方案曾是HCV患者的标准治疗方案，在G1型患者中持续病毒学应答率(Sustained virological response，SVR)为34%~42%，在G3型患者中则达到了较高疗效，约80%~82%。但是由于PR方案治疗周期长，IFN需反复皮下注射，许多患者耐受性差或存在使用禁忌，故临床上难应用。2011年，直接抗病毒药物(Direct-acting antivirals，DAAs)的出现为HCV的治疗带来了革命性的变化。由于DAAs疗效高、治疗周期短、耐受性好和不良反应少，以IFN为基础的方案渐渐退出历史舞台。本文就G3型患者在DAAs药物临床试验和真实世界中的治疗方案及其疗效进行总结，希望可以对G3型患者的治疗提供参考。

1　DAAs初治

1.1　索磷布韦/维帕他韦(SOF/VEL)±RBV

在多中心的随机对照Ⅲ期临床研究(ASTRAL-3研究)中，将G3型患者随机分为12周的SOF/VEL组(277例)和24周的SOF/RBV组(275例)，两组的SVR12分别为95%和80%，伴肝硬化患者的SVR12分别为91%(73/80)和66%(55/83)，在伴肝硬化G3型患者中，SOF/VEL疗效优于SOF/RBV(P<0.01)。随后多中心的随机对照Ⅲ期临床研究(ASTRAL-4研究)进一步分析了39例伴失代偿期肝硬化(CPT评分B级)G3型患者使用该方案的疗效：12周的SOF/VEL组(14例)、12周的SOF/VEL+RBV组(13例)和24周的SOF/VEL组(12例)，分别有7例、11例和6例获得SVR12，该研究表明RBV在伴肝硬化G3型患者的治疗中起到重要作用，但该研究样本量较小，尚需进一步研究来证实。然而Esteban等的一项西班牙的随机对照研究显示，伴肝硬化G3型HCV感染患者使用SOF/VEL加或不加RBV(分别为101例和103例)均获得较高的SVR12，加用RBV并不优于不加RBV组(91%比96%，P＝0.14)。值得注意的是，在该研究中，约95%的患者为G3a型。另外，在Wei等的亚洲多中心Ⅲ期临床研究中，375例HCV患者使用SOF/VEL治疗12周，其中84例为G3型患者，G3a和G3b型分别为41和42例(另1例患者未分型)，SVR分别为95%和76%。相较于G3a型患者，G3b型患者疗效较低，尤其在14例肝硬化患者中。

在真实世界中，SOF/VEL±RBV取得了较好的治疗效果。美国一项基于退伍军人的观察性研究汇总了1 264例接受SOF/VEL治疗12周或24周的患者数据，SVR12为92.5%(1 169/1 264)；302例患者接受12或24周SOF/VEL+RBV治疗，SVR12为88.7% (268/302)，该研究中加用RBV及治疗24周更多见于伴肝硬化患者中。一项德国10个治疗中心的前瞻性队列研究中，162例初治患者使用SOF/VEL加用或不加用RBV治疗12周均获得了较高的SVR12(100%)，但在该研究中是否添加RBV是由治疗医师决定的。在另一项来自加拿大、美国、法国等的基于SOF/VEL在HCV感染G3型患者中治疗12周的队列研究中，1 518例患者获得了98.3%的SVR12/24。另一项包含意大利5个治疗中心的研究发现，伴或不伴肝硬化门脉高压患者(205例)使用SOF/VEL均获得了较高疗效(SVR均>97%)。我国关于G3型HCV感染患者的研究报道较少，一项小规模前瞻性的单中心研究显示，G3a型(10例)及G3b型(12例)HCV感染患者使用SOF/VEL±RBV治疗12周均获得了100%的SVR12。

1.2　格卡瑞韦/哌伦他韦(GLE/PIB)

在随机、开放、多中心的SURVEYOR-II研究中，40例初治伴代偿期肝硬化患者中使用GLE/PIB治疗的SVR12为98%。在随机、开放、多中心的ENDURANCE-3研究中，感染G3型HCV不伴肝硬化患者接受8周或12周的GLE/PIB治疗(分别为157例和233例，G3a型占90%以上)均获得了95%的SVR，表明在不伴肝硬化患者中8周疗程并不劣于12周疗程。同样在纳入60例HCV感染G3型伴代偿期肝硬化患者的多中心、Ⅲb期的EXPEDITION-8研究中，使用GLE/PIB治疗8周(SVR12为98.4%)也达到了与治疗12周相当的SVR12。但一项来自亚洲的包含两个多中心Ⅲ期临床试验的研究获得了较低的SVR，VOYAGE-1纳入362例感染HCV不伴肝硬化患者，疗程为8周，在26例G3型感染患者中的总SVR12为76.9%(20/26)，其中14例3a亚型和12例3b亚型患者，分别有13例和7例获得SVR12。VOYAGE-2纳入感染HCV伴代偿期肝硬化患者160例，在14例疗程为16周的HCV G3型患者中，3a、3b亚型患者分别有6例和8例，其中有6例和7例获得SVR12。该研究表明，与其他基因型相比，G3型患者SVR12较低，尤其是感染3b亚型的患者。

波兰一项包含921例HCV患者的多中心研究中，218例不伴肝硬化HCV感染G3型患者使用GLE/PIB治疗8周后SVR12为96.3%，低于其他基因型( G1、G2、G4及G5型，98.6%，P<0.05)。一项在意大利南部的前瞻性、多中心的队列研究(MISTRAL研究)纳入了1 177例HCV感染患者，其中G3型为123例患者(多不伴肝硬化)，大部分患者疗程为8周，获得了95%的SVR12，与其他基因型(G1、G2及G4型)相比，G3型患者疗效降低。在另一项包含723例HCV感染患者的意大利回顾性多中心研究中，48例初治不伴肝硬化患者疗程为8周，20例病情较复杂者(肝纤维化程度更重、有多合并症等)疗程为12周或16周，SVR12分别为96%和100%，同样在该研究中感染G3型患者的SVR12(97.1%)较其他基因型(G1、G2及G4型，总SVR12＝99.5%)低(P＝0.008)，说明对于无肝硬化的HCV G3型患者，可采用短疗程的GLE/PIB方案，但对于纤维化程度重，病情更复杂的患者，GLE/PIB方案至少需要12周甚至更长疗程。但上述研究的患者主要来自于欧洲，G3型主要为3a亚型，缺少3b亚型患者的研究数据。来自中国台湾的一项研究纳入了3 144例HCV感染患者，G3型患者146例，使用GLE/PIB治疗(105例初治无肝硬化患者疗程为8周，31例初治代偿期肝硬化患者疗程为12周，10例IFN经治患者疗程为16周)，总SVR12为95.2%，较其他基因型(除G3型外的G1~6型)患者疗效低(OR＝2.96，P＝0.02)。来自日本的多中心Ⅲ期研究(CERTAIN-1研究)中，12例感染HCV G3型患者(不伴肝硬化患者10例，伴肝硬化患者2例)，使用GLE/PIB方案治疗12周获得了较低的SVR12(83.3%)，但该研究样本量较小，准确性和可靠性较差，需要纳入更多的病例以获得足够的证据。目前尚无中国内地3b型患者的GLE/PIB研究数据报道。

1.3　索磷布韦/维帕他韦/伏西瑞韦(SOF/VEL/VOX)

在Jacobson等进行的两个多中心、随机、开放性的Ⅲ期临床研究中，POLARIS-2研究纳入908例HCV患者，其中92例不伴肝硬化的G3型患者接受8周的SOF/VEL/VOX治疗，获得了99%的SVR12；POLARIS-3研究纳入了220例感染G3型HCV伴肝硬化的患者，按1∶1比例随机分为8周的SOF/VEL/VOX组和12周的SOF/VEL组，两组SVR12均为96%，说明对于HCV感染G3型初治患者，8周的SOF/VEL/VOX并不优于12周SOF/VEL，从药物经济学角度，并不推荐使用该方案。在真实世界研究中，亦无该方案用于初治患者的报道。

对于初治不伴肝硬化者，中华医学会肝病学分会及感染病学分会、AASLD、EASL均推荐使用SOF/VEL治疗12周或GLE/PIB治疗8周。对于初治伴代偿期肝硬化者，中华医学会肝病学分会及感染病学分会及EASL均推荐使用GLE/PIB治疗12周，而AASLD推荐疗程为8周；各大指南还推荐了SOF/VEL治疗12周，但是中华医学会肝病学分会及感染病学分会建议可加用RBV，AASLD则根据患者是否存在耐药相关突变来决定是否使用SOF/VEL/VOX治疗12周，但证据等级较低；EASL则直接推荐使用SOF/VEL/VOX治疗12周。

2　DAAs治疗失败或复发患者的再治疗

2.1　SOF/VEL±RBV

SOF/VEL+RBV是HCV感染G3型患者DAAs治疗失败最常使用的挽救治疗方案。在一项多中心的Ⅱ期临床研究中，纳入74例既往SOF/VEL±RBV或SOF/VEL±VOX治疗失败的HCV患者，其中G3型患者有18例(12例伴有肝硬化)，使用SOF/VEL+RBV治疗24周，SVR12为78%(14/18)。

在加拿大的一项观察性研究中，包括1 072例G3型HCV感染患者，其中有18例DAAs经治患者，使用SOF/VEL+RBV治疗12周的SVR12为88.9%；在von Felden等的德国丙型肝炎治疗中心的研究中，纳入了293例HCV感染G3型患者，其中基于SOF的经治患者有12例，使用SOF/VEL治疗12周，5例加用了RBV，最终可纳入符合方案(PP)分析的为9例，总SVR12为88.9%(8/9)，1例未加用RBV的患者复发。然而在一项关于美国退伍军人的观察性研究中报告了169例DAAs经治患者使用SOF/VEL±RBV，来迪派韦(LDV)/SOF经治患者用或不用RBV的SVR分别为80.8% (42/52)和78.3% (18/23)，SOF/RBV经治患者用或不用RBV的SVR分别为81.9% (59/72)和76.2% (16/21)，与初治患者相比，DAAs经治史降低了SOF/VEL的疗效(OR＝0.51，P<0.001)。

2.2　基于GLE/PIB方案的治疗

在一项包含693例G3型患者的Ⅱ期和Ⅲ期临床试验的整合研究中，基于SOF的经治患者为42例(34%)，不伴肝硬化患者分别治疗12周及16周的SVR12均为100%(分别为8/8及9/9)，伴肝硬化患者治疗16周的SVR12为96%(24/25)。MAGELLAN-3是一项开放、非随机、多中心的Ⅲb期临床试验，研究了在23例GLE/PIB经治伴代偿期肝硬化患者中使用GLE/PIB+SOF+RBV的疗效，其中G3型占61%(14例)，获得了100%的SVR12，由于该研究的样本量较小，且无其他方案对比，药物价格昂贵等因素，限制了该方案使用。

在真实世界中，基于GLE/PIB的挽救治疗方案报道较少。一项欧洲多中心回顾性研究包含了40例SOF/VEL/VOX经治患者使用GLE/PIB+SOF±RBV(主要)或GLE/PIB±RBV或SOF/VEL/VOX+RBV或VEL/SOF+RBV方案治疗12周或24周，其中G3a型和G3b型患者分别为18例和1例，总SVR12为79%，然而该研究并未说明每种基因型疗效。日本的一项前瞻性研究和一项回顾性研究纳入了既往DAAs经治的感染HCV G3型的患者，使用GLE/PIB均获得了100%的SVR12，但在两项研究中G3型患者分别为1例和4例，样本量较少，尚需进一步研究。

2.3　SOF/VEL/VOX

在包含415例NS5A抑制剂经治患者的POLARIS-1研究中，G3型患者有78例，使用SOF/VEL/VOX治疗12周获得了95%的SVR12，其中肝硬化患者SVR12为93%(52/56)；在多中心、开放性的POLARIS-4研究中，既往使用不包含NS5A抑制剂的DAAs的患者分为疗程均为12周的SOF/VEL/VOX组(54例)和SOF/VEL组(52例)，SVE12分别为96%(52/54)和85%(44/52)，表明12周的SOF/VEL/VOX疗效高于SOF/VEL。

在真实世界中，Belperio等的一项关于美国573例HCV感染退伍军人的观察性分析中，在51例G3型患者中，NS5A经治患者占90.2%，使用SOF/VEL/VOX 12周总SVR12为93.3%(42/45)，NS5A+NS5B经治患者的SVR12为90.2%(37/41)，其中SOF/VEL经治患者SVR12较低，为84.6%(11/13)。一项西班牙的前瞻性、多中心小队列研究了30例HCV感染G3型经治患者(SOF/DCV经治22例，SOF/LDV经治3例，SOF/VEL经治4例)使用SOF/VEL/VOX治疗12周后疗效，总SVR12为80%，其中不伴肝硬化患者、伴肝硬化患者的SVR12分别为88%、69%，均显著低于其他基因型，同时证实感染HCV G3型是影响疗效的唯一因素(P<0.001)。然而在一项大多为SOF/VEL经治患者的意大利前瞻性、多中心的研究中，179例HCV患者中有36例G3型患者，使用SOF/VEL/VOX治疗12周，SVR12为92% (33/36)，得到了与非G3型患者相似的SVR12(P＝0.16)。在Pearlman等的一项前瞻性研究中，从美国3个医疗中心招募31例GLE/PIB经治患者，其中G3a型患者有18例(12例伴有肝硬化)，使用SOF/VEL/VOX 12周，获得了94%的SVR。上述研究的病例数均较少，对于NS5A+NS5B经治失败G3型患者使用SOF/VEL/VOX挽救治疗，尤其是存在肝硬化时，是否需要加用RBV提高疗效，还需要进一步研究。

在既往治疗失败的HCV感染G3型患者中，中华医学会肝病学分会及感染病学分会推荐NS5A抑制剂经治者可使用SOF/VEL+RBV治疗24周；PR方案+SOF经治患者可使用GLE/PIB治疗16周，还推荐使用SOF/VEL/VOX治疗12周，而不推荐DAAs经治患者使用GLE/PIB。AASLD推荐SOF经治患者使用SOF/VEL/VOX治疗12周或SOF/NS5A经治患者使用GLE/PIB治疗16周；对于GLE/PIB经治患者推荐GLE/PIB+SOF+RBV治疗16周或SOF/VEL/VOX治疗12周，但为IIa，B类证据。EALS根据患者是否伴肝硬化来决定治疗方案，对于不伴肝硬化患者可使用SOF/VEL或GLE/PIB治疗12周，伴代偿期肝硬化患者使用GLE/PIB治疗16周或SOF/VEL/VOX治疗12周。

3　总结和展望

临床各科危急值集锦 | 危急值报告，关我们什么事?

好记性不如点个赞！收藏起来以防忘记哦！

小师妹和俺建立了资料分享群，邀您互相交流，微信gabstudy