替考拉宁临床应用剂量专家共识
金黄色葡萄球菌为社区及医院感染的重要病原菌，甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(MRSA)的出现和不断增多给抗感染治疗带来了极大挑战。MRSA所致感染治疗困难、预后差，发病率和病死率持续居高不下。2005—2014年中国细菌耐药监测网(CHINET)细菌耐药监测项目显示，我国大型教学医院中MRSA占所有金黄色葡萄球菌分离株的45%～69%。美国疾病预防与控制中心(CDC)资料显示，2013年美国MRSA感染患者为80 461例，其中11 285例死亡。
替考拉宁与万古霉素同属糖肽类，是我国临床常用的重要的抗革兰阳性菌感染药物，广泛用于治疗耐药革兰阳性菌所致的各类感染。虽然糖肽类药物已在临床应用多年，但对MRSA仍保持高度的抗菌活性，全球范围内仅报道个别MRSA菌株耐药，目前，中国大陆及港澳台地区尚未发现MRSA耐糖肽类药物的菌株。
虽然2015年《中华结核和呼吸杂志》发表的"抗菌药物超说明书用法专家共识"中也纳入了替考拉宁，但鉴于我国替考拉宁说明书与欧洲说明书比较推荐剂量明显偏低，且临床医生通常忽略负荷剂量的使用，影响了其临床疗效的正常发挥，再者说明书的更新往往落后于临床实践，因此，国内抗感染领域的相关专家参考了国内外文献制定了本共识，为临床提供正确、恰当的替考拉宁给药方案和剂量应用依据。
一、替考拉宁的药学特性及其临床应用现状
1．替考拉宁的抗菌活性：
2．替考拉宁的药代动力学：
3．替考拉宁的药动学/药效学(PK/PD)特性：
4．替考拉宁的适应证：
5．替考拉宁说明书标明的剂量：
二、替考拉宁足剂量治疗方案的重要性
1．血药谷浓度是调整替考拉宁起始负荷剂量的重要指标：
2．替考拉宁起始负荷剂量的重要性和临床意义：
三、替考拉宁在各类感染中的应用
1．下呼吸道感染：
Sato等对替考拉宁治疗MRSA肺炎的剂量和疗效进行研究，共纳入48例患者。替考拉宁剂量为第1天200或400 mg，1次/12 h，静脉滴注，此后200或400 mg, 1次/d，静脉滴注。结果显示，45.8%的患者治愈，29.2%患者改善，平均血药谷浓度分别为(7.9±4.7)和(8.2±4.7)mg/L，第1～3天平均剂量则分别为359.4和337.8 mg；其中预后不良患者的平均血药谷浓度仅为(6.5±3.0) mg/L，第1～3天平均剂量仅为297 mg。该研究结果提示，替考拉宁第1～3天平均剂量为266.7 mg(第1天400 mg负荷剂量，第2，3天200 mg维持剂量)，显然不能达到有效治疗谷浓度，而第1～3天平均剂量为533.3 mg(第1天800 mg负荷剂量，第2，3天400 mg维持剂量)能确保MRSA肺炎患者谷浓度≥10 mg/L，且预后更佳。Cepeda等进行了一项随机、双盲、多中心临床研究，用于比较利奈唑胺和替考拉宁治疗严重革兰阳性菌感染的疗效。入选病例包括50例下呼吸道感染或肺炎患者，替考拉宁剂量为400 mg，1次/12 h，静脉滴注×3次，继以400 mg，1次/d，静脉滴注；利奈唑胺为600 mg，1次/12 h，静脉滴注。研究发现，替考拉宁起始负荷剂量治疗下呼吸道感染或肺部感染的临床有效率和细菌清除率分别为82.8%(24/29)和68.2%(15/22)，利奈唑胺的临床有效率和细菌清除率分别为83.3%(15/18)和83.3%(10/12)，二者的临床有效率和细菌清除率相似(P值为1.00和0.44)。
替考拉宁6～12 mg/kg，1次/12 h，静脉滴注×3次，继以6～12 mg/kg，1次/d，静脉滴注，疗程14～21 d;对于VAP患者建议负荷剂量为8～12 mg/kg，1次/12 h，静脉滴注×3次，维持剂量为8～12 mg/kg，1次/d，静脉滴注。
2．中性粒细胞减少或缺乏伴发热：
一项前瞻性研究用于确定替考拉宁治疗中性粒细胞减少或缺乏伴发热的疗效。15个月内共入选76例中性粒细胞减少或缺乏伴血流感染患者，发热次数超过265例次，其中60%为革兰阳性菌所致血流感染。所有患者均随机和经验性给予哌拉西林(100 mg/kg，1次/8 h，静脉滴注)联合阿米卡星(7.5 mg/kg，1次/12 h，静脉滴注)，联合或不联合替考拉宁(10 mg/kg，1次/12 h，静脉滴注×5次，继以10 mg/kg，1次/d，静脉滴注)治疗。革兰阳性菌所致血流感染时，含有替考拉宁作为一线治疗药物者退热更快，且治疗成功率更高(P<0.01)。17例对哌拉西林联合阿米卡星初始治疗无效的患者，加用替考拉宁二线治疗后亦获得较好疗效，有效率达70%(12/17)。未观察到感染性休克或急性呼吸窘迫综合征，2例后期死亡患者(死因为脓毒症)均未接受替考拉宁初始治疗。
替考拉宁6～12 mg/kg，1次/12 h，静脉滴注×3次，继以6～12 mg/kg, 1次/d，静脉滴注，疗程10～14 d[。
3．血流感染和感染性心内膜炎：
血流感染和感染性心内膜炎的病死率达20%～30%。一旦诊断明确，糖肽类药物是MRSA所致感染性心内膜炎标准的治疗药物之一。
Cepeda等比较利奈唑胺和替考拉宁治疗202例严重革兰阳性菌感染的疗效，其中包括59例革兰阳性菌血流感染。替考拉宁剂量方案为400 mg，1次/12 h，静脉滴注×3次，继以400 mg，1次/d，静脉滴注；利奈唑胺为600 mg，1次/12 h，静脉滴注。结果显示，替考拉宁组临床有效率和细菌清除率分别为81.3%(26/32)和63.0%(17/27)，利奈唑胺组临床有效率和细菌清除率分别为81.8%(18/22)和78.9%(15/19)，二者的临床有效率和细菌清除率相似(均P>0.05)。
Wilson和Gaya对经替考拉宁治疗的101例感染性心内膜炎患者进行疗效分析，其中58例为自身瓣膜心内膜炎，46例为人工瓣膜心内膜炎。替考拉宁剂量为400 mg，1次/12 h，静脉滴注×3次，然后用400 mg，1次/d，静脉滴注，平均疗程为28 d，合并使用的其他抗菌药物为庆大霉素或利福平，主要致病菌为链球菌、金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌。治疗前80例患者发热，79%的患者平均在治疗后第2天退热。50%的患者因替考拉宁治疗有效而避免了手术，总生存率为75%。多数不良反应轻微，仅5例患者出现肾功能损害。
2012年英国心内膜炎诊断治疗指南推荐替考拉宁初始给药剂量为10 mg/kg，1次/12 h，继以每日10 mg/kg，给药间隔时间依据肾功能而定。替考拉宁血药浓度需维持在≥20 mg/L (但应<60 mg/L)，并每周监测血药浓度。
替考拉宁6～12 mg/kg，1次/12 h，静脉滴注×3次，继以6～12 mg/kg，1次/d，静脉滴注，金黄色葡萄球菌心内膜炎患者的维持剂量应为12 mg/kg。
4．复杂性皮肤软组织感染：
一项大规模流行病学调查数据显示，住院患者中皮肤软组织感染的发生率和病死率分别为7.7%和2.7%，其中9.1%的感染患者需要入住重症监护病房。Lang等进行了一项开放性、多中心研究，用于评估替考拉宁治疗皮肤软组织感染的疗效。共入选64例皮肤软组织感染患者(80%的患者状态欠佳或存在其他并发症)，替考拉宁静脉注射或肌内注射，87.1%的患者起始负荷剂量为第1天400 mg，1次/12 h，静脉滴注，74.6%的患者维持剂量为200 mg，1次/d，静脉滴注。共分离58株致病菌，其中金黄色葡萄球菌41株，凝固酶阴性葡萄球菌6株，链球菌属11株。替考拉宁治疗后总有效率为96.8%(60/62)，细菌清除率为78.7%(37/47)。不良反应仅见于4例患者，3例为过敏反应，1例为局部反应和血清转氨酶升高。
替考拉宁3～6 mg/kg，1次/12 h，静脉滴注×3次，接着3～6 mg/kg，1次/d，疗程一般至急性炎症消退后3 d。严重烧伤感染患者的治疗方案为6～12 mg/kg，1次/12 h，静脉滴注×3次，12 mg/kg，1次/d，静脉滴注。
5．骨和关节感染：
Le Frock等对342例经替考拉宁治疗的革兰阳性菌骨髓炎或化脓性关节炎患者进行疗效和安全性评估。替考拉宁剂量为6～12 mg/kg，1次/12 h，静脉滴注×3次，继以6～12 mg/kg，1次/d，静脉滴注，疗程4～6周。最终可评价的患者为220例，结果显示，急性骨髓炎、慢性骨髓炎和化脓性关节炎患者中临床痊愈率分别为90%、88.6%和82.4%。日平均治疗剂量为6 mg/kg的患者，治疗后第1周的血药谷浓度为10 mg/L，而日平均治疗剂量为12 mg/kg患者的血药谷浓度达到20 mg/L。34.8%患者出现药物相关不良反应，59例患者中断治疗。发热、寒颤和皮疹是最常见的不良反应，但多数轻微。
美国骨和关节协作组对90例替考拉宁治疗骨和关节感染的疗效进行研究，替考拉宁起始负荷剂量为12 mg/kg，1次/12 h，静脉滴注×3次，维持剂量骨髓炎患者为6 mg/kg，1次/d，静脉滴注；化脓性关节炎患者为12 mg/kg，1次/d，静脉滴注。从骨髓和关节液中分离的致病菌主要为金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性的葡萄球菌。替考拉宁总有效率达91.8%(90/98)，37例急性骨髓炎患者在治疗末获得痊愈或改善，随后的6个月随访期中痊愈率高达90%；30例慢性骨髓炎患者在治疗末获痊愈或改善，随后的6个月随访期中痊愈率达到88%；所有化脓性关节炎患者均痊愈，随后1个月随访观察中未发现复发或治疗失败的病例。不良反应轻微，且多数病例治疗未中断。
推荐剂量方案：
慢性骨髓炎：替考拉宁12 mg/kg，1次/12 h，静脉滴注×3次，继以6～12 mg/kg，1次/d，静脉滴注，疗程至外周血白细胞、C反应蛋白、降钙素原及ESR正常。
6．泌尿系统感染：
导尿管相关尿路感染出现全身症状，且尿液镜检白细胞增多时需全身应用抗菌药物治疗。根据临床具体情况，如有革兰阳性球菌感染的可能，给予经验治疗或目标治疗时均可选用包括替考拉宁在内的糖肽类药物。
推荐剂量方案：替考拉宁6 mg/kg，1次/12 h，静脉滴注×3次，继以6 mg/kg，1次/d，静脉滴注，疗程10～14 d。
7．艰难梭菌感染(CDI)：
替考拉宁治疗CDI的临床及细菌学疗效与万古霉素相仿。文献系统综述了成人艰难梭菌感染的抗菌药物治疗，比较了万古霉素(500 mg，3～4次/d，口服，疗程10 d)与替考拉宁(400 mg，2次/d，口服，疗程10 d)的疗效。结果显示，细菌学疗效替考拉宁显著优于万古霉素(2项研究，110例患者，87%和62%；RR值为1.43，P＝0.002)。复发率万古霉素与替考拉宁相比差异无统计学意义(共110例患者；RR值0.44，P＝0.15)。
替考拉宁400 mg，1次/12 h，口服，疗程10 d。
8．预防手术部位感染：
Nehrer等对替考拉宁预防髋关节置换术后感染进行研究，111例患者于手术前单次静脉注射10 mg/kg替考拉宁，术后随访14个月未发现假体深部感染。2例患者出现浅表伤口感染，分离获得的致病菌为表皮葡萄球菌、铜绿假单胞菌和肠杆菌属细菌，无需要再次手术。手术期间替考拉宁浓度平均为6.2 mg/kg，骨皮质中平均为7.1 mg/kg，均超过MRSA的MIC。Periti等对替考拉宁预防骨科手术革兰阳性菌感染进行回顾性分析，研究共包括4个临床对照研究，共2 233例患者进入疗效评估。替考拉宁400 mg于麻醉诱导期静脉推注，结果发现，经替考拉宁预防的患者术后早期伤口感染率为1.1%，随访期感染率为0.2%，药物相关不良反应为1.0%。因此，对于存在革兰阳性菌感染风险的骨科手术患者，替考拉宁预防性使用是恰当的选择。
替考拉宁12 mg/kg麻醉诱导期单剂静脉注射。
9．特殊人群的应用：
四、替考拉宁的推荐剂量：
见表3。
五、小结
引用: 替考拉宁临床应用剂量专家共识组. 替考拉宁临床应用剂量专家共识 [J] . 中华结核和呼吸杂志,2016,39 (7): 500-508.
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