肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治指南
为了规范肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的诊断、治疗和管理，中华医学会肝病学分会、中华医学会消化病学分会和中华医学会消化内镜学分会组织国内有关专家，结合近年来国内外肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血相关临床研究的最新进展，遵循循证医学的证据，修订了《肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治指南》，对肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的诊断、治疗和管理提出了推荐意见，旨在提高临床医生对于肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的临床救治水平。
门静脉高压症是指由各种原因导致的门静脉系统压力升高所引起的一组临床综合征，其最常见病因为各种原因所致的肝硬化。门静脉高压症基本病理生理特征是门静脉系统血流受阻和/或血流量增加，门静脉及其属支血管内静力压升高并伴侧支循环形成，临床主要表现为腹水、食管胃静脉曲张（GOV）及其破裂出血（EVB）和肝性脑病（HE）等，其中EVB病死率高，是常见的消化系统急症之一。
为规范肝硬化门静脉高压EVB的预防、诊断和治疗，中华医学会肝病学分会、中华医学会消化病学分会和中华医学会消化内镜学分会于2008年、2016年先后组织国内有关专家制订了《肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治共识》《肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治指南》。随着基础与临床研究的进展，对肝硬化上消化道出血的临床诊治等方面有了进一步的认识，近年来，欧洲肝病学会（EASL）、美国肝病学会（AASLD）等先后制订、更新了多部相关指南和共识，发布了Baveno Ⅶ等，对肝硬化上消化道出血的防治给出了推荐意见。
中华医学会肝病学分会、中华医学会消化病学分会和中华医学会消化内镜学分会组织相关专家修订了本指南，旨在针对肝硬化的临床诊断和治疗提供指导。在指南制定中尽可能地按照循证医学依据，成立了指导委员会、秘书组、专家组（包括通信专家）等，包含肝病、消化、内镜、感染、外科、介入、肿瘤、中医、药理、护理和临床研究方法学等领域的专家。
本指南编制的主要目的是帮助二级以上医院从事肝病、消化或感染等专业的临床医生在临床诊治决策中做参考。但指南不是强制性标准，不可能包括或解决肝硬化上消化道出血诊治中的所有问题。因此，临床医生在面对某一患者时，应遵循本指南的原则，充分了解病情，认真考虑患者的观点和意愿，并结合当地的医疗资源和实践经验制订全面合理的个体化诊疗方案。
指南中提及的证据和推荐意见基本按照 GRADE系统（推荐分级的评估、制定与评价）进行分级（表1）。
（一）肝硬化
1. 肝硬化分期：国内按临床表现将肝硬化分为代偿期、失代偿期、再代偿期和/或肝硬化逆转。
肝硬化起病常隐匿，早期可无特异性症状、体征。根据是否出现腹水、EVB、HE等并发症，国外指南也有将肝硬化分为6期，代偿期（1、2期）、失代偿期（3、4、5期）和晚期失代偿（6期），5期和6期年病死率高达88%，临床特征见表2。
2. 肝硬化门静脉高压的无创检查方法：肝硬度测定与肝静脉压力梯度（HVPG）具有一定相关性，可用于肝硬化门静脉高压的辅助诊断。HVPG>10 mmHg被认为是有临床意义的门静脉高压（CSPH）。CSPH 可以通过无创检测方法进行评估。对于多数病因导致的肝硬化患者，当肝脏硬度测定（LSM）>25 kPa 或LSM 20~25 kPa 伴血小板<正常低限，应考虑CSPH；当LSM<15 kPa，血小板>正常低限，基本可排除CSPH。瞬时弹性成像（transient elastography，TE）是无创诊断肝纤维化及早期肝硬化最简便的方法。病因不同的肝纤维化、肝硬化，其LSM 的临界值（cutoff 值）也不同（表3）。
多层螺旋增强CT也是一种广泛应用的无创检查方法，由于无需应用镇静剂、患者耐受性好、同时可检出肝癌等病变、并且可对扫描的图像数据进行三维后处理，显示的门静脉属支状况可以指导经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）指征决策及手术操作，具有更高的费用效能。多层螺旋增强CT能区别黏膜下GOV与食管周围GOV，也与内镜分级关系密切。活动性EVB患者，CT对比剂可抵达食管内壁；而非活动EVB，多在门静脉及其他并行循环通路中出现对比剂增强。3. 胃镜检查：胃镜检查是诊断GOV和EVB的金标准。作为一种侵入性的检查措施，目前仍是确定GOV及评估EVB风险的主要方法。超声内镜（EUS）可对食管、胃黏膜血流的变化提供更多信息，尤其对早期胃底静脉曲张与胃底黏膜下其他病变的鉴别诊断具有重要价值。任何原因引起的肝硬化均有可能引起门静脉高压，门静脉压力系肝内血流阻力与血流量的乘积。肝硬化时，在肝纤维化区域内有大量血管新生及肝血窦血管化，肝内血流量及阻力因此增加。门静脉高压也促进肝静脉属支血管新生，形成门-体侧支循环。门-体侧支循环形成后，内脏小血管舒张，血流量增加，肝内阻力未降低。因此，这些自发性门体分流并不能有效减压，门静脉高压持续存在。代偿期肝硬化患者首先应确定是否存在GOV，GOV患者发生肝功能失代偿的风险和病死率均显著高于无GOV者。GOV可见于约50%的肝硬化患者，与肝病严重程度密切相关，约40%的Child-Pugh A级和85%的C级患者发生GOV。胃静脉曲张发生率约为20%，2年出血发生率约为25%。EVB的年发生率为5%~15%，6周的病死率可达20%。GOV的出血危险因素包括：GOV程度、红色征及Child-Pugh分级。GOV程度与曲张静脉直径呈线性正相关，肝病病程是静脉曲张进展的主要决定因素。轻度静脉曲张即曲张静脉直径<5 mm，暂不需要预防性治疗，但应行多层螺旋增强CT，三维重建门静脉属支，了解门静脉高压导致门静脉属支变化的全貌。肝硬化确诊后，应定期复查上腹部多层螺旋增强CT及胃镜，复查频度取决于患者的肝硬化程度和GOV 程度。HVPG是门静脉高压风险评估的有效方法。HVPG>5 mmHg（正常3~5 mmHg）可诊断门静脉高压，HVPG>10 mmHg是发生静脉曲张、肝硬化失代偿的预测因子，HVPG>20 mmHg 提示预后不良。一般认为，HVPG<12 mmHg时EVB风险低。HVPG≤12 mmHg或较基线值下降≥10%者（定义为“HVPG 应答者”）不仅EVB复发风险低，腹水、HE和死亡的风险均降低。但HVPG的检测为侵入性操作，当无创检测方法评估为CSPH、多层螺旋增强CT及胃镜均明确肝硬化，不建议行以单纯了解HVPG 为目的有创性HVPG检测。其他较重要的预测因素为曲张静脉的直径和肝脏储备功能。曲张静脉血管壁张力及管壁内外压力差是决定其是否破裂的主要因素，曲张静脉发生的部位也是重要因素。血管直径与血管壁张力、HVPG密切相关。相同血管内压力下，直径越大，管壁张力越大，越容易破裂。EVB未预防治疗的患者后期再出血率约为60%，大部分发生在首次出血后1~2年。Child-Pugh分级、白蛋白的水平以及国际标准化比值（INR）与临床显著门静脉高压症大致相关，可用于代偿期及失代偿期肝硬化患者的风险评估。Child-Pugh C级；INR>1.5；门静脉直径>13 mm和血小板明显减少；3项条件可预测肝硬化患者发生静脉曲张的可能性，分别满足0、1、2项或3项者，出现食管静脉曲张的比率为<10%、20%~50%、40%~60%和>90%。肝硬化患者符合3项条件中的1项及1项以上可作为内镜筛查静脉曲张和进行EVB一级预防的指征。MELD积分可用于预测无静脉曲张患者肝脏失代偿的发展，亦可用于预测静脉曲张出血的6周病死率。
（三）GOV的分级
推荐意见1：肝硬化分为代偿期、失代偿期、再代偿期和/或肝硬化逆转（B1）。肝脏硬度检测联合血小板计数、多层螺旋增强CT可用于肝硬化门静脉高压的无创诊断（B1）。
推荐意见2：胃镜检查是诊断GOV和EVB的金标准。确诊肝硬化的患者均应结合无创检测结果，通过胃镜检查了解是否存在GOV及其严重程度，对GOV进行分级，指出GOV轻、中、重度及其所在的部位、直径、有无出血的相关危险因素等（A1）。
推荐意见3：无GOV的CSPH肝硬化患者建议每2年检查1次胃镜，轻度GOV可每年检查1次胃镜（C1）。
推荐意见4：无创检测方法评估为CSPH、多层螺旋增强CT及胃镜均明确肝硬化门静脉高压时，不建议单纯为了解门静脉压力而行有创性HVPG检测（B1）。HVPG>5 mmHg存在门静脉高压，HVPG>10 mmHg可发生静脉曲张，HVPG>12 mmHg可发生EVB，HVPG>20 mmHg提示预后不良（A1）。
1. 无食管静脉曲张：主要措施是针对病因治疗、抗炎保肝和抗肝纤维化。研究显示非选择性β受体阻滞剂（NSBB）用于无食管静脉曲张者并无益处。2. 轻度食管静脉曲张：NSBB是否应用于较小食管静脉曲张者具有争议。因此，仅在出血风险较大的轻度食管静脉曲张患者中推荐使用NSBB。（1）药物：卡维地洛为同时具有阻断α1受体作用的NSBB，可降低肝血管张力和阻力。研究证实，卡维地洛降低HVPG的幅度可达20%，显著高于普萘洛尔。为新的预防门静脉高压的药物。NSBB应用于中、重度食管静脉曲张时，治疗组首次出血风险明显低于对照组，同时病死率也显著降低。与内镜下曲张静脉套扎术（EVL）相比，预防效果相当。NSBB通过降低心输出量、收缩内脏血管发挥降低门静脉压力的作用，同时，减少细菌易位，减少腹水、自发性细菌性腹膜炎的发生（SBP）。辛伐他汀可增加肝脏中一氧化氮的含量，从而降低肝硬化患者HVPG且不影响全身血流动力学稳定。辛伐他汀降低HVPG的效果可与NSBB叠加，但其长期应用的有效性和安全性尚需更大样本的研究。单用硝酸酯类药物与单用NSBB、硝酸酯类药物联合NSBB、安慰剂相比，生存率之间的差异无统计学意义，在某些临床试验中，单用硝酸酯类药物的出血风险甚至高于安慰剂，且其不良反应较多，因此不推荐单独使用硝酸酯类药物或联合使用NSBB。肝硬化患者血管紧张素Ⅱ水平增加，可引起门静脉压力升高，但将血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）应用于门静脉高压患者未能取得较好疗效，在普萘洛尔基础上加用氯沙坦未能增加HVPG下降幅度。血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和ARB类药物作用相似，但ACEI/ARB类药物的主要不良反应为低血压和肾功能衰竭，因而目前不推荐ACEI/ARB类药物用于门静脉高压治疗。螺内酯通过减少血容量和内脏血流也可降低门静脉压力，螺内酯单用或联合NSBB能降低肝硬化患者的出血风险，但对降低病死率无明显效果，且不良事件发生率明显升高，因此，不推荐单用或在NSBB基础上加用螺内酯。（2）内镜：EVL用于预防食管静脉曲张首次出血具有较好的疗效，有研究对比了EVL和NSBB的一级预防效果，显示两者在消化道出血率、病死率、出血相关病死率等方面差异无统计学意义。（3）内镜联合药物：药物联合EVL疗效不优于单用药物或EVL，且增加不良事件发生率。研究显示联合治疗组在降低首次食管静脉曲张出血率上并无优势，同时不良事件发生率显著增加。（4）门体分、断流术：门体分、断流手术均通过降低门静脉压力，减少首次出血风险，但其HE发生率明显升高，TIPS和分流手术原理相似，因此均不适用于作为预防首次出血的措施。4. 胃静脉曲张：关于胃静脉曲张出血的一级预防研究相对较少，GOV1Le，g型为食管静脉曲张的延伸，目前一级预防措施同食管静脉曲张。研究结果显示组织黏合剂组的胃静脉曲张出血率显著低于NSBB组和无治疗组，与无治疗组相比，组织黏合剂组的生存率也更高。组织黏合剂注射的主要不良事件为异位栓塞、感染等，其应用于胃静脉曲张患者的安全性和有效性尚需进一步研究，对这部分患者目前仍主张应用NSBB。5.肝癌的监测：肝硬化是肝癌发生高危人群，应每3~6个月1次常规筛查（AFP+B超），每12个月1次加强筛查［AFP、AFP-L3、维生素K缺乏或拮抗剂-Ⅱ诱导的蛋白质（PIVKA）+CT或MRI］；肝癌极高危人群，癌前病变等应每1~3个月1次常规监测，6~12个月1次加强筛查，如条件允许可进行肝活检、液体活检和钆塞酸二钠（Gd-EOB-DTPA）增强MRI等特殊检查，提高早期肝癌的检出率。推荐意见5：EVB的管理策略包括：（1）预防首次EVB （一级预防）；（2）控制AEVB；（3）预防再次EVB （二级预防）；（4）改善肝脏功能储备（A1）。推荐意见6：重视病因治疗，积极进行抗病毒和抗肝纤维化等治疗（A1）。安络化纤丸、扶正化瘀胶囊、复方鳖甲软肝片等中药可用于缓解肝纤维化、肝硬化及GOV等（B1）。推荐意见7：肝硬化在一级预防、控制AEVB、二级预防时应注意患者白蛋白水平，及时补充人血白蛋白（B1）。推荐意见8：不推荐无GOV者使用NSBB用于一级预防（B1）。推荐意见9：Child-Pugh B、C级或红色征阳性的轻度GOV，推荐使用NSBB预防首次静脉曲张出血（B1）。出血风险不大的轻度GOV，不推荐使用NSBB（B2）。对于轻度GOV未使用NSBB者，应定期复查胃镜（B1）。推荐意见10：中、重度GOV、出血风险较大者（Child-Pugh B、C级或红色征阳性），推荐使用NSBB或EVL预防首次静脉曲张出血（A1）。出血风险不大者，首选NSBB，对有NSBB禁忌证、不耐受或依从性差者可选EVL（B2）。推荐意见11：卡维地洛起始剂量6.25 mg，如耐受可1周后增至12.5 mg、每日1次；普萘洛尔起始剂量10 mg、每日2次，渐增至最大耐受剂量；纳多洛尔起始剂量20 mg、每日1次，渐增至最大耐受剂量。应答标准：静息心率下降到基础心率的75%或50~60 次/min（A1）；HVPG≤12 mmHg或较基线下降≥10%（B2）。推荐意见12：不推荐单用硝酸酯类药物或与NSBB联用进行一级预防（A2）。不推荐血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ACEI/ARB）类药物进行一级预防（B2）。不推荐螺内酯用于一级预防（C2）。推荐意见13：不推荐各种外科手术和TIPS用于一级预防（A2）。不推荐EVL联合NSBB同时用于一级预防（C2）。推荐意见14：NSBB可用于胃静脉曲张出血的一级预防（B2）。推荐意见15：根据LDRf分型进行监测和治疗时机选择：Rf0， D0.3：（一级预防）不治疗，每年1次内镜检查；D1.0：择期EVL，或每半年1次内镜检查（B1）。D1.5：食管静脉曲张择期EIS+贲门部组织胶注射，或每3个月到半年1次内镜检查；食管以外曲张静脉组织胶注射，或每3个月到半年1次内镜检查（C2）。Rfl，3个月内进行治疗。
肝硬化AEVB是临床常见的危急重症，涉及多学科。因此，临床医生在救治肝硬化AEVB患者时，要综合考虑患者的情况、医院多学科协作诊治团队支撑条件及医生的技术水平，以降低病死率、提高止血成功率为首要目标。
一旦怀疑肝硬化AEVB时，早期应用降门静脉压及抗菌药物是首要的治疗方案。
图1 肝硬化急性上消化道出血临床处理推荐流程 TIPS为经颈静脉肝内门体分流术；HVPG为肝静脉压力梯度；EVB为食管胃静脉曲张破裂出血；PVT为门静脉血栓；ACLF为慢加急性肝衰竭；NSBB为非选择性β受体阻滞剂。推荐意见16：药物是EVB的首选治疗方法（A1）。血管活性药物特利加压素（2~12 mg/d， 持续滴注）、生长抑素（250~500 μg/h）或奥曲肽（25~50 μg/h），是AEVB一线治疗药物，疗程3~5 d（A1）。推荐意见17：抗菌药物可降低食管胃静脉曲张再出血率及出血相关病死率，是肝硬化AEVB的重要治疗药物（A1）。推荐意见18：EVL、EIS可用于食管静脉曲张或GOV1型EVB患者（A1）；组织黏合剂注射治疗适合GOV2型、IGV型静脉曲张出血（A1）。推荐意见19：特利加压素、生长抑素及奥曲肽辅助内镜治疗，可提高内镜治疗的安全性和效果，降低内镜治疗后近期再出血率（A1）。推荐意见20：药物治疗无应答的患者，根据医院多学科协作诊治团队的条件和医生的经验，早期实施内镜或血管介入治疗（B1）。推荐意见21：三腔二囊管压迫止血可作为药物或内镜治疗无应答，或无条件进行急诊内镜/TIPS治疗的暂时过渡治疗方法（B1）。推荐意见22：麻醉插管及ICU支持，可提高急诊内镜治疗EVB的效果和安全性（B1）。推荐意见23：Child-Pugh A/B级患者，药物或内镜治疗无应答或无急诊TIPS条件，外科断流术仍是控制AEVB的有效方法（B1）。
TIPS 和BRTO是肝硬化门静脉高压症血管介入的主要方法。TIPS是NSBB和/或联合胃镜治疗后再出血的选择。对于Child-Pugh A/B级的患者，在胃镜和药物治疗无应答后，可考虑TIPS或外科断流术。符合BRTO适应证时，也可选择BRTO。由于胃镜治疗技术的普及，其他经皮经肝途径的血管介入方法，如经皮经肝胃冠状静脉栓塞术，临床已经很少开展。肝移植是终末期肝硬化、ACLF患者最根本的治疗方法，特别是难治性EVB患者，有条件者应优先考虑肝移植。推荐意见24：内镜联合NSBB，是EVB二级预防的标准方案（A1），如不能耐受，可选择单一方法预防。推荐意见25：首次内镜治疗后2~4周应胃镜检查，评估治疗效果。可间隔2~4周序贯性治疗多个周期，以GOV消失或无再出血风险为治疗终点；GOV消除或明显减轻后至少12个月胃镜检查1次，以评估GOV复发及再出血的风险（C1）。推荐意见26：肝硬化合并顽固性腹水或急性肾损伤患者，无论EVB一级或二级预防，均不建议使用NSBB（B1）。
推荐意见27：组织黏合剂注射、EIS、EVL及TIPS，是少见部位静脉曲张出血的有效治疗方法，可根据患者的意愿和多学科协作诊治团队的技术优势选择（C1）。推荐意见28：门静脉主干完全或部分PVT（>50%），或累及肠系膜的PVT伴GOV出血风险、有症状或等待肝移植PVT，推荐低分子肝素抗凝治疗（B1）。推荐意见29：肝硬化PVT伴EVB，可选择内镜治疗或TIPS控制急性出血；预防再出血，TIPS优于内镜治疗（A1）。出血控制后，早期启动抗凝治疗，可提高内镜或TIPS的治疗效果（B1）。推荐意见30：肝硬化合并门静脉癌栓的EVB，可选择内镜治疗或TIPS控制急性出血，预防再出血（B1）。
1. 肝硬化再代偿及门静脉高压逆转的概念相关研究与临床诊断标准。2. 肝硬化门静脉压力/HVPG的无创测定技术及生物标志物风险分层的研发与临床应用。3. 肝硬化GOV严重程度的无创评估方法，NSBB、EVL对EVB一级预防、预防肝硬化失代偿的效果及安全性，新靶点降低门静脉压力药物的研发。4.血管活性药物、NSBB、胃镜序贯治疗及TIPS在AEVB、二级预防、肝硬化失代偿中的优化治疗效果及安全性评估，胃镜序贯治疗的周期及NSBB停药时机。5. 中医药抗肝纤维化、肝硬化作用机制的深入研究。6. 白蛋白、PVT、血小板水平等对肝硬化EVB、肝硬化失代偿进展的影响与干预效果评估；低分子肝素抗凝治疗的时机、疗程及效果和安全性评价。引用: 中华医学会肝病学分会, 中华医学会消化病学分会, 中华医学会消化内镜学分会. 肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治指南 [J] . 中华内科杂志, 2023, 62(1) : 7-22.小师妹和俺建立了资料分享群，邀您互相交流，微信gabstudy
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