他汀类药物相关性肌病的发病机制和干预措施
摘要
他汀类药物，是羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，能有效降低胆固醇和低密度脂蛋白（LDL）的含量，是有效的降脂药物。在相关指南中，他汀类药物在冠心病和缺血性卒中等重要心脑血管疾病的治疗和预防中具有十分重要的地位。他汀类药物的整体安全性较高，但是部分患者可能会引发不良反应，可能的不良反应有他汀类药物相关肌病（statins-associated muscle symptoms，SAMS）、肝酶异常、影响血糖、肾脏损害和认知障碍等，这其中以SAMS最为多见。因此全面地认识SAMS的临床表现、发病机制以及干预措施十分重要，有助于我们更好地预防SAMS，提高他汀类药物使用的安全性。
一、SAMS的临床表现和诊断
美国心脏病学院（ACC）、美国心脏病协会（AHA）和美国国立心脏、肺和血液学研究所（NHLBI）将SAMS临床表现用以下这4种名词来进行描述，并给出相关定义：肌病（myopathy，泛指累及肌肉的疾病）、肌痛［myalgia，存在肌肉疼痛、无力的症状但是肌酸激酶（CK）正常］、肌炎（myositis，有肌肉症状和肌酸激酶升高，且与自身免疫机制有关）和横纹肌溶解（rhabdomyolysis）：有较严重的肌肉症状和肌酸激酶显著升高［高于正常值上限（ULN）的10倍及血肌酐水平升高（通常有棕色尿和血红蛋白尿）］（表1）。
美国食品药品监督管理局（FDA）就SAMS的临床表现也有相关的描述和定义，FDA并不单独定义肌痛和肌炎，而是将他汀相关的所有的肌肉症状统称为肌病，将SAMS的临床表现分为肌病和较严重的横纹肌溶解症两类。FDA将CK≥10倍正常值上限定义为肌病；将CK>50倍正常值上限，并伴有器官损伤的临床特征（比如肾功能衰竭）时定义为横纹肌溶解。孟令超等对9例SAMS患者进行了骨骼肌活检，发现SAMS的病理表现主要有肌纤维的萎缩、坏死、再生、脂滴增多以及MHC-I在肌纤维膜的表达上调。Ananthakumar等利用成肌细胞培养，建立起人类组织工程的肌束，随后用他汀类药物处理肌束模拟SAMS患者的肌肉组织；发现他汀类药物处理过的肌纤维数量减少，并导致了骨骼肌收缩力的降低。
既往SAMS的诊断主要基于临床表现，近年来诊断SAMS发布了相关的量表。2017年，美国国立脂质协会他汀肌肉安全性工作组发布他汀类药物相关肌病症状临床指数（SAMS-CI）。SAMS-CI从肌肉症状的部位、性质、服用他汀类药物后出现症状的时间、撤药后症状缓解的时间和再次使用他汀类药物后复发的时间四个方面进行评分，最终根据评分结果分为很大可能（probable）为SAMS、可能（possible）为SAMS和不大可能（unlikely）为SAMS。有研究表明，SAMS-CI有较高的特异度（86%），阴性预测值为76.5%，能够降低误诊为SAMS的可能，并能提高使用他汀类药物的依从性，然而SAMS-CI还需要通过大型临床试验和临床实践进一步验证。
二、SAMS的危险因素
老年人（年龄在60~65岁以上）、女性、糖尿病患者、东亚人群以及甲状腺功能减退可能会提高SAMS发病风险。SAMS的发病率与他汀类药物的用药剂量呈正相关：一项纳入了200例>40岁的患者的研究表明，阿托伐他汀用量的增加（10 mg/d、20 mg/d、40 mg/d）显著提高了SAMS的发病率，并且女性的发病率更高；AHA（2019）指出，大剂量使用他汀类药物的患者SAMS的发病率往往更高，特别是辛伐他汀用量在80 mg/d的患者。
他汀类药物和其他药物联用也有可能增加SAMS的发病风险。细胞色素P450（CYP）酶与他汀类药物的代谢相关。研究表明，用来治疗心绞痛的雷诺嗪、抗真菌药物酮康唑、钙离子通道拮抗剂地尔硫卓和抗肿瘤靶向药索拉菲尼等具有抑制CYP3A4的作用，与他汀类药物联用可能会增加SAMS的发病风险。此外，贝特类药物、雷诺嗪、抗血小板药物替格瑞洛和他汀类药物联用均可能导致严重的横纹肌溶解症的发生。
不同种类的他汀类药物SAMS的发病率也有所不同。比如在PRIMO研究中，研究者们观察了7 924例接受了大剂量他汀类药物治疗的高脂血症患者，不同他汀类药物发生率从高到低依次为40 mg/d或80 mg/d辛伐他汀（18.2%）、40 mg/d或80 mg/d阿托伐他汀（14.9%）、40 mg/d普伐他汀（10.9%）和80 mg/d氟伐他汀（5.1%）。Ganga等对42项他汀类药物的临床试验进行了总结，统计了由于他汀类药物导致的肌病症状而中途退出试验的患者的数量和所占比重，结果表明，西立伐他汀最高（1.6%），随后依次为辛伐他汀（0.6%）、瑞舒伐他汀（0.153%）、洛伐他汀（0.1%）、阿托伐他汀（0.06%）和普伐他汀（0.025%），氟伐他汀导致SAMS的发病率可能最低（无参与者退出的报告）。拜耳公司2001年将西立伐他汀撤出了美国医药市场，原因是西立伐他汀导致严重横纹肌溶解症的发病风险是其余他汀类药物的数十倍。
三、SAMS的发病率
SAMS的确切发病率尚无共识。在观察性PRIMO研究中，大约有10.5%的使用大剂量他汀类药物的患者出现肌病症状。Zhang等观察研究了10 875例使用他汀类药物患者，其中有4.7%的患者有肌病症状。临床试验会排除早期即表现出他汀类药物不耐受的患者，并且针对SAMS缺乏精确和特异的诊断标准，在他汀类药物对骨骼肌功能影响的STOMP试验中，研究者对于肌痛这种主观性较强的症状制定了严格的诊断标准，高剂量阿托伐他汀（80 mg/d）组患者的肌痛的发生率为9.36%，安慰剂肌痛的发生率为4.67%，表明肌肉疼痛患者中可能只有一半是由他汀类药物引起的。
四、SAMS的病因
1.SLCO1B1基因多态性：
SLCO1B1基因编码有机阴离子转运蛋白1B1（OATP1B1，以前曾被称为OATP2），OATP1B1位于肝细胞基底膜上，介导肝脏对于血液中某些有机阴离子的摄取，他汀类药物也是其中之一。这为SLCO1B1基因的多态性与SAMS发生的关系提供了理论依据。有Meta分析表明，SLCO1B1基因T521C位点（rs4149056）多态性可导致更高的SAMS的发病风险，并且在辛伐他汀、瑞舒伐他汀和西立伐他汀中表现得更加明显。Carr等对SAMS患者进行了全基因组关联研究，结果只有SLCO1B1 基因rs4149056位点和SAMS具有全基因组显著关联。
2.线粒体损伤：
有研究表明，SAMS患者肌肉组织中的线粒体复合物Ⅱ和Ⅳ的活性有明显下降、丙酮酸氧化和ATP生成有明显降低。Dohlmann等的临床研究表明，辛伐他汀引起的肌痛患者的肌肉组织线粒体复合物Ⅱ相关的氧化呼吸明显降低，同时线粒体复合物Ⅰ相关的氧化呼吸作用上升发挥代偿作用。Avram等的研究表明辛伐他汀和阿托伐他汀均有较明显的抑制线粒体复合物Ⅰ的作用，并且抑制作用的强弱与剂量呈正相关，并且辛伐他汀还可以抑制氧化呼吸链中的琥珀酸氧化。他汀类药物的内酯形式对于线粒体酶复合物Ⅲ的活性有明显的抑制作用，还可以抑制线粒体复合物Ⅲ的电子传递减少ATP的生成。
3.AKT和GTP酶：
在C2C12肌管细胞中，辛伐他汀和阿托伐他汀可以抑制AKT的磷酸化进而提高凋亡标志物（caspase-9、caspase-3和PARP）的表达量；可以通过抑制AKT/mTOR通路进一步抑制S6K和4E-BP1的磷酸化进而抑制C2C12肌管细胞蛋白质的合成；还可以抑制FoxO3a的磷酸化，进而上调MuRF1和Atrogin-1/MAFbx的表达，导致C2C12肌管细胞的萎缩。辛伐他汀和阿托伐他汀可以抑制AKT/GSK-3β的磷酸化级联反应，还可以抑制GTP酶RAP的异戊烯化降低肌肉细胞活力。辛伐他汀还可以抑制GTP酶Rac1的活性，减少Rac1和GTP的结合，从而抑制胰岛素介导下肌肉细胞对葡萄糖的摄取利用。
4.内质网应激反应：
他汀类药物可以通过激活内质网应激反应介导肌肉损伤。在Kim等的研究中，在小鼠的C2C12成肌细胞中，内质网应激反应抑制剂TUDCA降低了阿托伐他汀和辛伐他汀诱导的PARP-1和caspase-3的表达；阿托伐他汀和辛伐他汀则诱导了未折叠蛋白反应（UPR）的标志物，比如ATF6、CHOP和XBP1蛋白的表达上调，而TUDCA则抑制了这3种蛋白的表达；TUDCA处理和CHOP基因敲除的小鼠SAMS模型的症状均有所减轻，提示他汀类药物可能是通过内质网应激反应中的CHOP蛋白介导SAMS。
五、SAMS的干预措施
1.调整他汀类药物的用药剂量：
他汀类药物的用药剂量是影响SAMS发病率的重要因素。研究表明，在辛伐他汀介导的肌病中，辛伐他汀用量80 mg/d的患者肌病的发生率是用量在20 mg/d的患者的20倍。2019年AHA指南也将停用或减量使用他汀类作为SAMS的主要治疗方法，建议若CK值高于ULN的10倍，应该立即停用他汀类药物（表2）。
2.替代疗法：
研究表明，对于不能耐受高剂量他汀类药物的患者，联合使用较低剂量的他汀类药物和依折麦布仍能有效降低LDL-C的水平。PCSK9抑制剂依洛尤单抗和阿利西尤单抗近几年也被用来治疗高胆固醇血症和血脂异常。GAUSS3的研究表明，相较于依折麦布，依洛尤单抗在他汀不耐受患者中有更强的降低LDL-C水平的作用。ODYSSEY ALTERNATIVE RCT研究表明，对于中高心血管疾病发病风险的他汀不耐受（对两种他汀类药物不耐受）的患者阿利西尤单抗降低LDL-C水平的作用比依折麦布更强，阿利西尤单抗肌肉相关的不良反应发生概率比阿托伐他汀更低（HR=0.61，P<0.05）。还有Meta分析同样表明，对于他汀类药物不耐受患者，和依折麦布相比，PCSK9抑制剂明显更能降低LDL-C的水平。因此，为降低SAMS的发病风险，相较于依折麦布，PCSK9抑制剂作为他汀类药物的替代疗法可能是更好的选择。除了依折麦布和PCSK9抑制剂，降脂新药Inclisiran是靶向PCSK9合成的小干扰RNA药物，Ⅲ期RCT研究 ORION-9表明，在杂合子型家族性高胆固醇血症的成年患者中，Inclisiran较安慰剂显著降低患者LDL-C水平47.9%。ORION-10和ORION-11研究纳入了接受他汀类药物单药或联合依折麦布治疗但LDL-C不低于70 mg/d的动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的患者，结果和安慰剂组相比，Inclisiran显著降低患者LDL-C水平50%左右（ORION-10：52.3%；ORION-11：49.9%），且总体安全性良好。因此，Inclisiran未来有望成为SAMS患者的替代他汀类药物的选择。
3.辅酶Q10：
曾经认为，辅酶Q10对于SAMS症状没有明显缓解作用，如果有，也更有可能是由于安慰剂效应。后来有Meta分析表明，他汀类药物能够降低循环系统中辅酶Q10的水平，补充辅酶Q10能够有效缓解SAMS，比如肌痛、肌无力、肌痉挛和肌肉疲劳症状。RCT研究表明，辅酶Q10能够有效缓解白种人SAMS患者的肌痛症状，并降低CK水平。系统性综述和Meta分析表明，辅酶Q10并不能有效缓解SAMS患者肌痛症状。最新的Meta分析也表明，辅酶Q10对于SAMS患者CK水平的降低和肌肉症状的缓解没有明显作用。所以，辅酶Q10对于SAMS的治疗作用仍存在争议。
六、他汀类药物相关自身免疫性肌病（statins associated autoimmune myopathy，SAAM）
与SAMS不同的是，他汀类药物可以激活自身免疫反应介导肌肉损伤，这种肌病被称为他汀类药物相关自身免疫性肌病（statins associated autoimmune myopathy，SAAM）。SAAM是由免疫系统介导的坏死性肌病，属于炎性肌病的一种。Christopher-Stine等发现了一种针对相对分子质量200 000/100 000大小的蛋白复合物的抗体，该抗体随后被鉴定为抗HMG-CoA还原酶（HMGCR）抗体，对SAAM的诊断具有很高的特异性。SAAM的具体发病机制尚不明确，可能是他汀类药物诱导HMGCR的表达增加、改变HMGCR的构象并通过某些HLA蛋白（HLA-DRB1*11∶01）介导HMGCR的免疫不耐受。和SAMS不同，停用他汀类药物对于SAAM症状可能没有明显改善，免疫抑制治疗是SAAM的主要治疗方法。
七、总结与展望
SAMS在他汀类药物使用人群中有一定的发病率，且是患者停用他汀类药物最主要的原因，因此对于SAMS应当给予高度重视。SAMS的精确诊断标准和发病率至今没有达成共识，还需要进一步的大型临床研究。SAMS的病理机制较复杂，尚未完全清楚，可能和SLCO1B1基因的多态性、线粒体损伤、AKT、GTP酶和内质网应激反应等密切相关。对于SAMS的干预措施，最有效的办法是减量或停用他汀类药物和使用替代疗法，比如依折麦布和PCSK9抑制剂。其他药物，比如辅酶Q10、尚缺少足够的证据支持。他汀类药物除了可以通过肌肉毒性作用导致SAMS，还可以诱导自身免疫导致SAAM。SAAM属于炎性肌病，免疫抑制治疗是SAAM最重要的治疗方法。
尽管他汀类药物可能会导致肌病甚至是严重的横纹肌溶解症，但是他汀类药物对于心脑血管疾病的预防和治疗作用要远大于肌肉的副作用。在未来，SAMS的发病机制和诊疗方案将会得到进一步的研究，从而不断降低SAMS的发生率，提高人群对于他汀类药物的耐受性，使他汀类药物更加有效和安全地发挥其重要的心脑血管疾病的治疗作用。
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