华法林如何影响凝血因子及出凝血时间，为何须重视INR？
肺栓塞是一种危害巨大的疾病，抗凝治疗是其主要的治疗手段。目前我国肺栓塞相关的抗凝药物剂量和抗凝强度主要沿用欧美指南，这是否完全适用于国人的诊治存在一定的争议。尽管有多种新型口服抗凝药用于临床实践，但是传统抗凝药华法林因价格便宜，适合中国国情，预计相当长一段时间内仍然是中国肺栓塞患者的主要用药。
华法林是一种拮抗维生素K代谢的直接口服抗凝剂，在临床上用于治疗静脉血栓栓塞以及用于预防房颤和人工心脏瓣膜病所引起的全身性血栓栓塞。由于受药物、食物的影响以及服用者肝脏代谢的差异，华法林的剂量－疗效相关性关系存在个体差异。华法林的治疗窗口非常窄，大于治疗窗口可引发出血。现就华法林的血浆检测指标的简要发展史、常用指标的最佳范围及与出血之间的关系阐述如下。
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一、华法林血浆检测指标
1．检测凝血酶原时间(PT)的机制：
PT测试是检测在缺乏血小板的血浆中加入过量的组织因子后，凝血酶原转化为凝血酶导致血液凝固所需的时间。它是1935年由Quick创建的，是一种外源性凝血系统的检测项目。PT测试是由凝血活酶、磷脂和钙离子三部分组成，但最重要的成分是凝血活酶(凝血因子Ⅲ)，通常被称为组织因子。组织因子可增强因子Ⅶ a对因子Ⅹ和因子Ⅸ的蛋白水解活性，但需要与磷脂结合才能充分发挥其功能。组织因子的主要来自是兔脑、牛脑和人脑等组织。
在凝血级联反应中，组织因子最初先与因子Ⅶa相结合形成因子Ⅶa－组织因子复合物，在磷脂和钙离子存在的情况下，迅速激活因子Ⅹ，因子Ⅹa与钙离子、磷脂、因子Ⅴa结合后形成凝血酶原酶复合物，进而使凝血酶原转化为凝血酶，导致纤维蛋白原转化为纤维蛋白，形成血凝块。此外，因子Ⅶa－组织因子复合物在钙离子的参与下还能激活因子Ⅸ。因子Ⅸ除了能激活因子Ⅹ外，也能再次激活因子Ⅶ成为因子Ⅶa。
2．华法林与PT关系：
华法林通过干扰维生素K环氧化物还原酶复合物的活性，抑制维生素K依赖性凝血因子的活性水平，从而阻断凝血级联中的几个位点起到抗凝作用，造成PT延长。PT主要反映3种维生素K依赖性凝血因子Ⅱ，Ⅶ和Ⅹ在使用华法林后的变化以及以各自的半衰期成比例速率降低的情况。在口服抗凝治疗的早期阶段，PT主要反映因子Ⅶ活性下降水平，因为其半衰期最短(约6 h)。而在维持治疗阶段，PT反映因子Ⅱ和因子Ⅹ活性水平被抑制的程度。
3．PT的缺点：
PT是向经柠檬酸盐抗凝的血浆中加入钙离子和凝血活酶试剂检测出的，而不同种类组织制备的凝血活酶试剂的生物活性和对凝血酶原活性变化的敏感性是不同的，比如人脑制备的试剂比兔脑制备的敏感性要高。而且各实验室检测出的PT表达形式各异：有些实验室以秒为单位，有些实验室则表述为PT比值(患者检测值/正常值)或该比值的倒数，还有些实验室表述为凝血酶原活性的百分比。由此可见，当时PT测试没有统一的标准，这使得在不同国家甚至是同一国家不同地区检测出的PT值不能进行直接的、有效的比较，不能用于抗凝药物剂量的调整，不仅阻碍了国际间的交流，还限制了医学的发展。
二、国际标准化比值(INR)
为了提供标准化的PT测试方法，1977年世界卫生组织(WHO)通过了使用一种国际参考制剂来校准凝血活酶的方案。然而，Kirkwood指出这种方案并不完全实用，并于1983年公布了修订后的方案，该方案基本上保持了标准化PT测试的原理，还被证明适用于校准不同组织来源的凝血活酶试剂。经过国际间合作研究之后，WHO生物标准化专家委员会通过了这一校准模型，INR系统正式诞生。
INR系统实际上是WHO利用国际参考制剂标定凝血活酶试剂后优化PT结果的一种方法。它是依据PT的校正系统中凝血活酶试剂的国际敏感指数(ISI)计算出的[计算公式：INR＝(患者PT检测值/正常对照血浆PT平均值)ISI即ISI＝(log INR)/ log(患者PT检测值/正常对照血浆PT平均值)]。正常对照血浆PT平均值是在使用相同测试系统及与检测患者血标本相同的测试条件下，对至少20名健康成人男性受试者的血标本进行PT测试所得结果的几何平均值。ISI反映所使用的凝血活酶试剂对维生素K依赖凝血因子活性降低的灵敏指数，试剂的灵敏性越高，ISI值则越低。
三、影响INR因素
由上述的INR表达式可知ISI和PT比值之间存在相反的关系，INR和ISI之间是对数关系。随着ISI的升高，以对数形式的INR会比PT比值升高的更多。所以凝血活酶试剂的ISI值较高会导致INR准确度和精确度下降。INR的准确度不仅受凝血活酶试剂灵敏性差异的影响，也受实验室使用的自动化凝血检测仪的影响。ISI值最初是通过手工测定的，在20世纪50年代凝血活酶开始商业化供应。尽管有些厂商提供了仪器型号所使用的特异的凝血活酶ISI值来降低INR的校准偏差，但仍有些厂商没有提供产品特有的ISI值，这会因为产品试剂的ISI值不同对INR值的准确性产生不利的影响。而且要提供所有仪器和不同种类凝血活酶试剂组合的ISI值也是不现实的。故美国病理学协会建议实验室应使用ISI<1.7的凝血活酶试剂和已被验证合格的自动凝血检测仪来提升INR检测的精准度。
四、INR有效抗凝治疗最佳范围
目前监测华法林抗凝治疗有效性和安全性最常用的指标是INR。研究者使用各种方法来明确INR在预防髋、膝关节置换术后、心脏瓣膜置换术后静脉血栓形成、其他原因导致的深静脉血栓栓塞的治疗以及预防复发、急性心肌梗死等不同适应证的最佳治疗范围。与高强度相比，调整华法林剂量使INR保持在中强度(约2.0～3.0)时临床大出血风险降低，但其疗效没有降低。与低强度(INR的范围在1.5～2.0)相比，中强度的疗效要更好。所以英国血液病学会和美国胸科医师协会推荐在使用华法林治疗静脉血栓形成、肺栓塞的预防及治疗和由人工心脏瓣膜病和房颤引起的血栓栓塞的防治时，INR目标范围为2.0～3.0。但值得强调的是置入人工心脏机械瓣的患者需要保证INR的目标范围在2.5～3.5。
五、凝血因子活性水平与INR值
Gulati等在口服华法林抗凝治疗的患者中发现，随着INR从1.0增加到1.6，四种凝血因子(Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ)的活性水平急剧下降。随着INR从1.8增加到3.2，这些因子的活性水平缓慢下降，当INR≥3.6时，各因子的活性水平处于平稳状态。在INR值增加的过程中，因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ活性水平不是以同一速率下降的；在指定INR值时，各因子活性也不一定在同一水平上。Kumar等也有类似的发现：INR在1.8～4.6内，该四种凝血因子的活性水平与INR值呈负相关。在抗凝治疗的稳定期，四种凝血因子的血浆活性水平被抑制的程度不相同。因子Ⅸ活性水平明显高于因子Ⅶ(P<0.001)，因子Ⅶ活性水平又明显高于因子Ⅱ(P<0.000 1)或因子Ⅹ(P<0.000 1)的水平。在一项关于INR与凝血因子Ⅱ和Ⅹ之间关系的研究也发现INR在2.0～3.5内，因子Ⅱ和因子Ⅹ活性随着INR值的升高而下降。
六、凝血因子活性与出血风险
Gulati等还发现当INR<1.5时，因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ的活性水平高于各自的最低的止血水平。INR在1.6～2.5的范围内，因子Ⅹ活性水平平均值为23%，接近或处于最低止血水平；而因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ的活性水平平均值在35%～45%，高于最低止血水平。一旦INR≥3.6，这四种因子的活性水平<30%。
而现有的文献建议因子Ⅱ和因子Ⅹ活性水平治疗窗分别在20%～40%和15%～25%，低于此临界范围有出血风险。所以当INR值≥3.6时，临床医师要高度重视患者出血的风险。
在口服华法林抗凝治疗的临床实践中，INR系统不仅提高了实验室监测质量的有效率，而且改善了华法林抗凝治疗的疗效性和安全性。但为了避免患者发生出血这样的不良药物事件，临床医师有必要了解华法林对凝血因子活性之间的关系及与出血风险之间的根源，以便更好的进行药物剂量的调整，更精确的掌握患者的抗凝疗效。
引用：李金玉，程爱斌，施举红. 华法林对凝血因子及出凝血时间的影响. 中华医学杂志，2017，97(42):3347-3349.
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