2021版拯救脓毒症运动指南—早期复苏的八大“陷阱”
2021版拯救脓毒症运动指南—早期复苏的八大“陷阱”
吴宗盛，谢剑锋，邱海波
东南大学附属中大医院重症医学科
【摘要】
拯救脓毒症运动（SSC）指南自2004 年首次发布至今已更新5版。SSC指南不断推动人们对脓毒症的认知，并在一定程度上提升了对脓毒症的救治水平，是当前指导脓毒症临床诊疗的重要依据。然而，新版指南在脓毒症休克的早期复苏方面仍存有明显不足，相关建议易被误读误用。本文就2021版SSC指南的八个“陷阱”及相关循证医学证据做一评述。
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《脓毒症与感染性休克治疗国际指南2021版》解读与展望正确认识脓毒症抗菌治疗的六个核心问题学习笔记：何为脓毒症?治疗还在纠结胶体液吗？病毒性脓毒症的研究进展与启发中国脓毒症早期预防与阻断急诊专家共识（2020）中国脓毒症早期预防与诊断急诊专家共识（视频解读）
1. 30 ml/kg 的早期复苏补液量不但证据不足，而且可能是有害的
液体复苏作为抢救脓毒症休克患者的一线治疗，在首部SSC指南中就被极力倡导。新版指南依然强调了补液的重要性，依据3项大规模的临床研究—ProCESS、ARISE和ProMISe中纳入的患者随机分组前输注了平均约30 ml/kg的液体入量，指南给出至少30 ml/kg固定补液量的推荐。然而，在不同的临床研究中脓毒症患者的补液剂量却大相径庭。譬如，在最初River等的早期目标导向治疗（early goal-directed therapy，EGDT）研究中，患者入组6 h液体的平均入量对照组已达3500 ml，而EGDT组则高达5000 ml，远超30 ml/kg。另一项非洲开展的临床试验则显示，两组6 h内液体入量分别为3500 ml 和2000 ml，而且3500 ml组病死率明显增加，也就是说，30 ml/kg 的早期复苏补液量增加病死率。从这一角度来看，仅从3项临床研究的补液均值即推导出30 ml/kg最少固定补液量不仅依据不足，而且可能有害。
其次，脓毒症人群异质性大，不可能在入院时表现为同一程度的液体丢失，固定剂量的液体复苏势必会导致部分患者液体不足，另一些则出现容量过负荷。因此，有研究完全遵循指南对脓毒症伴低血压的患者进行液体复苏治疗，结果发现在按指南要求给予液体的患者病死率显著高于常规治疗组。这项研究纳入的人群中合并艾滋病病毒（HIV） 和结核感染的患者超过90%，表明基础疾病是我们判断患者补液量应考虑的重要因素之一。
第三，液体复苏前需要进行容量反应性评估。早在20年前就有研究证实近50%的ICU患者其实没有容量反应性。对于没有容量反应性的患者，给予过多液体输注反而增加病死率。由此可见，固定剂量的液体复苏看似便于临床实践了，但实际上完全无法适应个体化诊疗，盲目遵循指南的建议不利于改善患者预后。
2. 血管活性药物不应被延迟使用
除了液体复苏之外，另一个脓毒症休克治疗的有力武器是血管活性药物。新版指南反复强调了抗生素的使用时机，但对于血管活性药物的使用时机却不够准确。既往SSC指南的观点是在充分液体复苏的基础上仍不能达到复苏目标才是开始应用缩血管类药物，这往往造成其使用的延迟。
事实上，延迟使用缩血管药物将显著增加脓毒症休克患者的病死率。2014年我国学者报道了脓毒症患者在休克发生的最初6 h 内，每延迟1 h使用去甲肾上腺素，28 d病死率增加5.3%。随后一项美国单中心回顾性分析同样证实，在发生低血压6 h内就使用血管活性药物，脓毒症患者30 d病死率显著低于6 h后应用血管活性药物的患者，而且，之后3 d血管活性药物使用时间也明显缩短。可见，脓毒症休克患者血管活性药物使用的时机是影响预后的重要因素。
当然，如果过早地使用血管活性药物而忽视补液亦不可取。Waechter等回顾性研究美国、加拿大和沙特3个国家近20年的脓毒症患者数据显示，2849例脓毒症休克患者在复苏的最初1 h即给予血管活性药物而补液量较少可明显增加患者死亡风险。病死率最低的患者恰恰是在休克发生后给予积极液体复苏（至少1000 ml液体）后，及早联用血管活性药物的。
最近，Ospina-Tascón等就此问题进一步开展了前瞻性队列研究，发现在液体复苏伊始即联合使用血管活性药物不仅可以减少液体入量，并且无明显副作用，可明显降低脓毒症休克患者的死亡风险。因此，我们认为应当在积极液体复苏的同时及早使用血管活性药物。3. 初始复苏后不达标，继续补液还是增加血管活性药物剂量？
这个问题是临床医师面对脓毒症休克复苏最常遇到的两难窘境，即便通读SSC 指南也难以抉择。然而厘清这一关键问题背后的病理生理其实是影响血流动力学的两个重要因素，其一为有效循环血容量，受体液丢失量和静脉回流影响；另一则是血管张力，受到交感神经与副交感神经调节。因此，在做出上述选择之前应先对容量状况和血管张力进行评估。
容量的评估方式包括被动抬腿试验、补液试验以及动态动脉脉压差变异率（pulse pressure variation，PPV）或每搏输出量变异率（stroke volume variation，SVV）比值等。然而，即使患者有容量反应性，继续补液也可能是错误的。因为对于血管张力明显降低的患者，若不应用血管活性药物去提高血管张力，而只采用补液措施，则会导致液体过负荷和组织水肿，增加器官衰竭和死亡的风险。因此，在权衡补液和应用血管活性药物时，血管张力的评价就显得尤为重要。遗憾的是，血管张力的评价却常常被忽视。
其实，血管张力的评估手段有不少。法国的Levy教授曾在脓毒症休克的队列研究中通过评估去氧肾上腺素剂量与平均动脉压（mean arterial pressure，MAP）之间的线性关系来了解血管张力。若患者的MAP随着去氧肾上腺素剂量的增加而升高，表明血管张力好，改善血流动力学应以补液为主；反之，若患者的MAP随着去氧肾上腺素剂量的增加而升高不明显，表明血管张力低，此时应选择增加血管活性药物剂量。
PPV/SVV也被称为动态动脉弹性（dynamic arterial elastance，Eadyn），其能够反映血管张力。García等在机械通气患者中进行的小规模队列研究证实Eadyn值≥0.73可将血管张力较好的患者筛选出来，其敏感度和特异度均高于90%。也就是说，Eadyn值≥0.73的患者，血管张力正常或增高，应优先选择积极补液，能够明显提高血压，改善器官灌注。相反，若Eadyn值＜0.73，则说明血管张力明显降低，若错误地选择先积极补液，往往是有害的，这时应先应用血管活性药物，恢复血管张力，则可明显减少补液量。由此可见，在面对继续补液还是增加血管活性药物剂量这个临床难题，血管张力的评价显得极为重要。
无独有偶，Guinot等以Eadyn值指导心脏术后血管麻痹患者去甲肾上腺素逐步减停，结果发现采用该策略干预的患者血管活性药物的治疗时程和ICU住院天数更短，并且不会发生低血压等不良事件。
从更为简单实用的角度来看，动脉舒张压能够很好地反映动脉血管张力，在血管张力明显下降时会伴随舒张压的明显下降。因此，通过舒张压降低亦可做出血管张力降低的判断。4. 复苏后评估往往是滞后的
初始复苏治疗后，应当及时对复苏效果进行评估。新版指南建议在初始复苏后3 h 对血流动力学进行再次评估，然后这一固定时间节点缺少循证依据，尚无临床研究指出复苏后3 h是评估的最佳时间点。
5. MAP=65 mmHg作为复苏目标往往是错误的
动脉血压是临床最易获取且最简单有效的监测指标，动脉血压与机体的器官灌注密切相关。很早就有研究证实脓毒症患者MAP＜60 mmHg的时间越长其病死率越高，相反，维持一定水平的MAP对患者组织灌注、预后则是明显有益的。MAP=65 mmHg是Rivers等的EGDT研究复苏目标之一。因此也成为指南推荐的初始复苏的目标血压。
6. 中心静脉血氧饱和度作为复苏目标仍有价值
曾经作为复苏目标之一的中心静脉血氧饱和度（central venous oxygen saturation，ScvO2）自2016年版指南被删除后，未再提及，但在临床实践中其仍有一定的临床价值。ProCESS、ARISE和ProMISe三项研究纳入的患者，平均ScvO2均＞70%，且总体病死率显著低于Rivers等的EGDT研究，提示这三项研究纳入人群的严重程度低于EGDT研究，虽然它们得出阴性结果，但是，并不能忽视ScvO2在血流动力学中的应用价值。
Pope等将与EGDT的相关三项前瞻性注册研究的患者进行了汇总分析发现，对于ScvO2基线水平较低的患者，复苏后ScvO2的升高提示死亡风险较低；而对于ScvO2基线值本身就在正常范围甚至高于正常值的患者而言，复苏后ScvO2的最大值越高患者病死率更高。笔者认为入院时ScvO2＜70%的脓毒症休克患者，依然可以选择其作为复苏的重要参考指标。当ScvO2正常或偏高时，不应该选择它，此时可选择静脉-动脉二氧化碳分压（PaCO2）差作为观察指标。
7. 作为复苏目标，乳酸清除率优于乳酸绝对值
血液乳酸监测在临床中的应用历久弥新，被用于评估危重症患者疾病严重程度以及对治疗干预的反映。SSC指南更是将乳酸列为监测的首要指标，建议将乳酸值降至正常水平作为复苏目标。然而，运用好该指标的先决条件是要理解乳酸在体内的代谢过程。
体内乳酸大多由骨骼肌产生，短时间剧烈活动即可引起乳酸快速升高至15~20 mmol/L。全面强直-阵挛性癫痫发作，急性肌肉僵硬障碍，包括5-羟色胺综合征、神经阻滞剂恶性综合征和恶性高热等，都会使乳酸升高。乳酸从组织进入循环，在肝脏（60%）和肾脏（30%）中通过糖异生的方式变回葡萄糖，因此任何原因导致的肝肾功能损伤都会干扰乳酸代谢。影响乳酸生成与代谢的因素过多且复杂，将乳酸值作为指标评估复苏指标显然是不够的。
乳酸清除率的临床价值要显著高于乳酸值，当脓毒症进展至休克状态，不仅代谢乳酸的肝肾的灌注受限，而且糖异生能力也大幅下降，乳酸的蓄积超过肝脏将其代谢至葡萄糖的能力，造成了乳酸的堆积。严重高乳酸血症（＞10 mmol/L）患者的病死率高达78.2%。若患者12 h内乳酸清除率低于32.8%，病死率将急剧上升至96.6%。泰国学者发现虽然有肝硬化患者的乳酸水平在发病伊始和6 h均高于无肝硬化的患者，但两组均存活的患者在乳酸清除率方面无显著差异。由此可见，即使是肝硬化患者，乳酸清除率仍可以作为观测脓毒症复苏效果的可靠指标。2010年一项在急诊科开展的临床试验比较了乳酸清除率和ScvO2指导价值，结果虽然尚未达到统计学差异，但仍显示乳酸清除率导向组的患者住院病死率略低于ScvO2组（17% vs 23%），提示乳酸清除率指导意义更大。
需要指出的是，乳酸清除率也有一定的局限性。譬如就有研究指出有一半的脓毒症存活患者的乳酸值在24 h内并未恢复正常，但ScvO2、PvaCO2以及外周浅表皮肤灌注等指标恢复得更为迅速。在脓毒症休克改善的情况下，乳酸代谢的特点呈现出短时间快速下降至一定水平后，需要较长时间才能恢复到正常水平。
8. 重视毛细血管再充盈时间与器官灌注
多年前临床医师就意识到患者外周循环体征评估的重要性，Lima等就发文指出入院后24 h 内进行初始复苏后的ICU 患者，通过对外周灌注[肢端温度、毛细血管再充盈时间（capillary refill time，CRT）、下肢花斑及其范围等]的评估，就可区分出血流动力学稳定和严重器官功能障碍的患者，其效果优于序贯器官衰竭评估（sequential organ failure assessment，SOFA）评分和血乳酸。对脓毒症患者而言，通过无创的体格检查及早发现外周循环改变应得到足够的重视。
外周循环指标中值得推荐的是CRT，即甲床施加压力后的手指尖变白重新恢复鲜红色需要的时间，一般来说，CRT＞4 s提示外周灌注不良。CRT的监测过程无创、床边、易于学习，且易于复现，是评估脓毒症休克复苏期的局部和整体灌注充分性优异的床边工具。Hernandez等在脓毒症休克存活者中发现，CRT、GAP和ScvO2在复苏6 h内恢复至正常水平的占到存活患者的70%以上，均在乳酸水平正常化之前。此外，6 h 内CRT恢复正常与复苏成功独立相关。
Andromeda-shock研究则更为直接地比较以CRT和乳酸为导向的液体复苏策略，与乳酸导向的复苏策略相比，以CRT为目标的复苏策略无创、简便易行，出现更少的器官功能障碍。应用贝叶斯方法分析显示，与乳酸导向复苏相比，CRT导向的复苏策略28 d和90 d病死率均有所降低。由此可见，CRT是反映器官灌注和脓毒症休克患者预后的关键指标。令人费解的是，新版指南仅将CRT作为辅助诊断指标，并做弱推荐，极大地弱化了这一快速有效评估器官灌注指标在脓毒症休克复苏中的重要地位。
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