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降钙素原的临床价值及实验室质量控制管理

感染治疗 离床医学 2023-11-22
收录于合集 #感染治疗 697个

降钙素原的临床价值及实验室质量控制管理

讲者丨彭奕冰
整理丨刘水桂（南昌三三四医院）
转自丨SIFIC感染科普笔记

降钙素原（PCT）是由甲状腺C细胞产生，在健康成人外周血中的含量极低。PCT在细菌感染后可快速生成入血，3h后即可在外周血中检出。PCT已经被列入病原学检测项目，国内外指南均推荐PCT可用于指导抗菌药物合理应用。2022 SIFIC暨OCAMRI联合会上来自上海交通大学医学院附属瑞金医院彭奕冰教授在《PCT的临床价值及实验室质量控制管理》详细介绍了PCT的临床价值及其实验室质量控制管理，对今后帮助临床医师提高抗菌素的合理应用及检验人员进行室间质量控制有重要意义。
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一、PCT基础知识

PCT在正常生理条件下由甲状腺C细胞分泌产生，生产后的转录本被切割成抗钙素原、降钙素和N端片段，只有少量PCT被释放到循环中，故其在健康成人外周血中的含量极低（小于0.05ng/L），细胞感染时几乎所有的外周组织都参与PCT的产生。

PCT由三部分组成，分别是氨基末端、未成熟的降钙素和羧基末端肽1（CCP-1）也称为片钙素。

当患者细菌感染后，细菌释放的脂多糖以及毒素促使炎症介质产生，同时会刺激机体的免疫系统产生炎症介质（如白细胞介素-6，肿瘤坏死因子等），在炎症介质作用下，患者机体很多细胞如甲状腺细胞、下丘脑、垂体、神经内分泌细胞都能分泌大量PCT。PCT在细菌感染后可快速生成入血，半衰期短，3h后即可在外周血中检出。

市场监测方法一般使用抗钙素原和CCP-1多肽的抗体，识别PCT肽链两个部位的双抗双位点结合相比单位点结合大大降低了假阳性率，检测结果更精准。

二、细菌耐药情况

我国细菌耐药形势严峻，细菌对抗菌药物的耐药形势仍较严重，但已看到遏制耐药菌流行播散的希望，碳青霉烯类耐药革兰阴性杆菌的检出率仍保持高位。

2022年10月28日国家卫健委等13部门联合制定了《遏制微生物耐药国家行动计划》（2022-2025年），其中提高抗微生物药物临床应用水平--规范诊治细菌真菌感染，提升病原学诊断能力为主要内容。

2022年11月18-24日是世界提高抗微生物药物认识周。主题是“共同预防抗微生物耐药性”。抗微生物药物科学管理（AMS）的核心是微生物诊断。

《2021年国家医疗质量安全改进目标》-PCT被列入“提高住院患者抗菌药物治疗前病原学送检率”。其中病原学检验项目包括：细菌培养、真菌培养、PCT检测、白介素-6检测、真菌1-3-β-D葡聚糖检测（G试验）等。

三、PCT是细菌感染可靠标志物

1. PCT可以指导细菌感染后的抗生素管理
PCT是降钙素的前肽物质，在感染和脓毒血症时产生，与细菌感染内毒素和炎症介质的释放密切相关。PCT是在感染和脓毒血症管理中起着至关重要的生物学标志物。

2. PCT指导抗菌药物应用
由于有以下特征，降钙素原可作为指导抗菌药物应用的理想生物标志物的选择。
（1）细菌感染时，血清PCT水平显著升高；而病毒感染时，机体释放的γ干扰素可抑制PCT的产生；
（2）细菌感染时，血清PCT水平可快速达峰（24h内）；且水平高低与细菌感染严重程度相关；
（3）PCT半衰期短（25-30小时)，随着感染好转，水平迅速下降，且不受肾功能影响；
（4）PCT易于检测，可及性高，检测成本低、周转时间短（20min出检测结果）。

3. 动态监测PCT水平指导调整抗生素治疗方案
一项纳入79名ICU患者的RCT研究显示，抗生素有效组PCT水平呈下降趋势，对于治疗失败而更换抗生素有效者，其PCT水平自改变治疗日起呈下降趋势，因此PCT动态监测可反映抗生素治疗策略的成功与否，有助于减少抗生素使用时间。

另一项前瞻性、多中心、开放标签的随机对照研究纳入荷兰15家研究中心共1575例ICU重症患者，分为PCT指导抗生素停药组（n=761名）和标准抗生素治疗组（n=785名）。结果显示PCT监测显著缩短抗生素治疗时间，降低抗生素用量。

4. PCT被国内外指南推荐用于指导抗菌药物合理应用
国内外指南推荐PCT用于指导抗菌药物合理应用，见表1。


四、PCT实验室检测方法

1. PCT检测技术的发展
放射免疫分析技术（1959年）→酶联免疫吸附测定方法（1966年）→免疫胶体金（1971年）→化学发光免疫分析（1977年）→时间分辨萤火光免疫测定（1983年）→电化学发光（1990年）→流式荧光发光法（1997年）。

2. PCT检测方法比较
PCT目前检测未实现标准化，不同平台不同检测方法应分别确定各自cut off值。
PCT不同的检测方法的优劣势比较，见表2。


3. 免疫化学发光法
（1）化学发光法区别在于标记抗原、抗体，最终定量检测反应信号所涉及的方法不同。
（2）免疫化学发光法从第1代至第4代标记物发展如下：第一代CLIA，采用异鲁米诺发光标记物；第二代CLEIA，采用辣根酶标记鲁米诺标记物；第三代CLIA，采用吖啶酯标记物和碱性磷酸酶标记物；第四代ECLIA，采用三联吡啶钌标记物和三丙胺。
（3）鲁米诺类的发光反应须有催化剂，且与蛋白质或肽结合后其发光作用减弱，因此鲁米诺类在CLEIA中是很好的底物，但较少用于CLIA的标记。
（4）辣根过氧化物酶（HRP）和碱性磷酸酶（AP）均有其发光底物；吖啶酯类氧化反应不需催化剂，但需要在碱性环境中进行；标记物为电化学发光反应的底物三联吡啶钌可以再循环利用，敏感度高、线性范围更宽。

4. 即时检测
（1）即时检测定义
即时检测（point of care test，POCT）又称为床旁检测、近患检测、现场快速检测等，POCT指在患者附近或其所在地进行的，其结果可能导致患者的处置发生改变的检测，具有快速、便携、操作简单等优势。但其在应用时缺乏完善的质量管理体系，且产品质量和技术要求也不统一，检测结果容易出现室内精密度变异系数偏大，在医学决定浓度的精密度无法正确指导临床决策。

（2）抗体影响POCT检测结果
抗体必须特异性好、亲和性高、纯度达到98%以上且浓度适宜。PCT检测系统不能满足抗体的这些特点。PCT是以勃拉姆斯为标准，只有赛默飞世尔科技公司（胶体金）是以这个标准检测，但赛默飞未在中国上市。我国目前使用PCT都不能溯源到勃拉姆斯系统。

（3）即时检测与非即时检测的优劣势比较
即时检测与非即时检测的优劣势比较，见表3。


（4）检验科与临床科室POCT比较
检验科与临床科室POCT比较，见表4。


（5）中国POCT检测实验室质量控制管理有待加强
  1. 良好的检测结果离不开科学的质量管理，对于POCT技术来说，如果用于临床诊断，更应加强质量管理；
  2. 国内缺乏POCT在血糖仪以外的实践经验；
  3. 目前多数POCT检测设备的检测速度，结果的精密度方面和中心实验室的大型设备还存在差距。

五、PCT实验室检测要求

1. 高质量PCT检测的临床意义
（1）PCT的浓度对应的临床意义
当PCT浓度为0.25ug/L以下表示健康；0.25ug/L-0.5ug/L之间表示局部感染；0.5ug/L-2ug/L之间表示系统性感染（脓毒症）；>2ug/L表示严重脓毒症；>10ug/L表示感染性休克。

（2）PCT检测结果指导临床合理用药
非重症的成人下呼吸道感染，在动态检测下，PCT<0.25ug/L或从峰值下降80%后停药，重症成人下呼吸道感染，复测或动态监测，PCT<0.5ug/L或从峰值下降80%停药；
对于非重症的下呼吸道感染患者，当PCT下降至0.25ug/L或峰值浓度80%以下，且病情稳定的情况下，建议停用抗菌药物。ICU重症感染患者，当PCT下降至0.5ug/L或峰值浓度80%以下，建议抗菌药物停药。临床医师可以根据不同的PCT值合理使用抗菌药物。

（3）PCT检测的有关知识
  1. 国内外各大指南和共识采样的截断值多来源于国际统一标准（德国勃拉姆斯（BRAHMS）PCT可追溯试剂）；
  2. 使用0.25ug/L、0.5ug/L临界值是由勃拉姆斯PCT所建立，溯源至该体系的检测方法才能使用上述临界值；
  3. 随意套用临界值，可能影响结果解读和抗菌药物停用的时机的判断；
  4. 实现检测结果的可追溯性，仅仅性能比对的相关性并不代表具有溯源性。

2. PCT溯源性
目前，对PCT检测的“校准物质”和“参考检测程序”尚无统一的共识。

根掘ISO17511导则对溯源链上端的分类，理想的溯源性是测量结果可以追溯至国际单位制(SI)；若不能追潮至SI，则要看是否有可用的国际约定的参考测量程序或国际约定校准物质，当这两个指标都不能满足时，需要由制造商自行建立“自用”检测程序和标准品，为产品校准品定值。

参考系统是指体外诊断产品研发设计时要重点考虑量值溯源以及溯源所需的参考测量系统，这是保证临床检验结果准确可比的前提。

3. 溯源流程
BRAHMS公司建立的第一代标准物质，被命名为PTN47。
（1）为确保PCT检测结果的持续可靠，德国BRAHMS建立了PCT溯源链，具有特有的主校准品和溯源校准传递；
（2）第一代PTN47之后，BRAHMS公司建立了第二代“金标准”PCT115，与LUMItest结合形成PCT的检测系统，以PTN47作为一级物质为PCT115赋值并进行量值传递实现可靠性传递的溯源过程；
（3）目前，SCI中已发表的PCT相关文献以及国际指南对PCT相关推荐引用的文献，均是基于溯源至BRAHMS PCT LIA的PCT检测方法。

4. 市场检测平台对比
Roche Cobas PCT的价值经常被低估：
（1）任何一个PCT产品在临床上的使用，必须首先要验证它的分析性能。临床应用必须选择在分析性能上符合要求的产品，综合考虑便利性、线性范围和准确性等。
（2）BRAHMS溯源体系的检测平台确保了检测的高灵敏度和精密度以及阈值和结果的适用性。其中Cobas E801有一定的综合优势。

5. 在临床决策点附近评估PCT免疫测定方法的一致性
国产PCT在中段水平可能与勃拉姆斯溯源PCT系统比较符合，但在临界值判断患者是否细菌感染时，其诊断的敏感性和特异性不高。我们需要关注在临床决定点附近评估PCT免疫测定方法一致性。模拟了常用的几个临床决策点，与勃拉姆斯比较，雅培公司方法错估了8个结果；酶联公司方法错估了12个结果，罗氏公司方法错估了6个结果，误差最小。

6. 三种PCT自动免疫分析的一致性评价
将Kryptor（参比测定法）分别与西门子的Atellica IM1600和罗氏的Cobas e801进行比较。Atellica IM1600和Cobas e801在两个医疗决策点（0.25和0.5ug/L）都表现出与Kryptor极好的一致性，总体一致性分别为89.9%和92.4%，罗氏更佳。不同的PCT免疫测定结果之前需要标准化。

7. 不同系统的高值检测准确度偏差较大
对比国产Getein 1600（非勃拉姆斯）检测系统与cobas e602及VIDAS PC系统发现，检测值越高，非勃拉姆斯系统结果偏差越大。
在可接受范围内检测PCT高值定值偏倚，Cobas（电化学法）比VIDAS（荧光法）更低。
Cobas的高值测量实际均值与理论数值符合度100%。

8. 不同PCT检测方法概览
（1）非BRAHMS抗体进行的PCT检测方法灵敏度有限；
（2）POCT在提供临床评估的严谨性方面有限；
（3）所有新测定方法引入常规临床实践之前，应与广泛接受的参考方法仔细验证，确保临床使用安全。

9. 我国降钙素原体外诊断产品现状
我国PCT体外诊断企业多、诊断试剂多，分析平台多，PCT检测平台分布显示，使用勃拉姆斯平台，POCT平台，以及非勃拉姆斯的自动化发光平台的实验室数量各占1/3。

10. PCT室间质量评价机制
（1）PCT室间质量评价方法
PCT室间质量评价机制是一年两次，每次5个标本，按试剂厂家分。靶值确定是根据ISO 13528算法A计算的稳健均值；评价范围是靶值±30%靶值。合格标准分为通过（单次活动至少4个检测结果在评价范围内）和合格（两次活动都“通过”）。

（2）近年PCT检测实验室质量控制管理有待加强
  1. 现有PCT产品质量与CAP评价标准差距明显。
  2. CAP认证是美国病理学家协会组织的临床实验质量认证计划，在全球被公认为是行业的“金标准”。
  3. BRAHAMS PCT平台间可比性更佳。BRAHAMS平台间存在可比性，离散度小；而均相法发光平台和POCT平台间尚处于一种比较大的离散状态。

总 结

国内外指南共识推荐使用PCT指导抗菌药物合理应用，特别对于低浓度值，检测方法要有足够的灵敏度和精密度。连续监测某个患者PCT检测结果时，需要注意分析系统的一致性，结果的溯源性，Cut-off值需要验证。POCT类产品在临床应用时需要相应的质量管理，室间质评是重要的外部质量保证手段。

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