脓毒症相关性急性肾损伤的识别和管理
脓毒症相关性急性肾损伤的识别和管理
目前针对脓毒症相关性急性肾损伤（SA-AKI）的诊断主要依靠监测尿量或血清肌酐（SCr）水平，但因为肾血供减少及使用利尿剂，使诊断存在干扰且具有非特异性。早期识别SA-AKI的临床过程并进行有效管理，能尽快恢复肾功能，改善结局。本文从SA-AKI的流行病学、诊断局限性、病理生理学机制、治疗及预后等方面展开讨论，发现大约30%的脓毒症患者会发展为急性肾损伤（AKI），且重症监护病房（ICU）中大约50%的AKI患者存在脓毒症。一旦诊断为SA-AKI，应进行密切监测和及时的器官支持治疗，以防止进一步肾损伤。SA-AKI可在患者入院后第1周逆转，且预后良好。双侧肾小球血流灌注减少、炎症反应、代谢适应和微循环功能受损是脓毒症器官损伤的主要机制。病因控制和早期适当应用抗菌药物仍是脓毒症治疗的关键；液体复苏、血管升压药、早期使用肾脏替代治疗（RRT）及血液净化，是决定SA-AKI预后的重要因素。
国际共识定义脓毒症相关性急性肾损伤（sepsis associated-acute kidney injury，SA-AKI）是指在发生脓毒症情况下的急性肾损伤（acute kidney injury，AKI），且无其他诱因，无脓毒性休克和肾脏疾病。目前血清肌酐（serum creatinine，SCr）水平和尿量作为主要诊断指标，在AKI的管理中具有非特异性，故识别其临床过程并进行有效干预非常重要。
1 SA-AKI的流行病学
目前，研究者对SA-AKI的流行病学知之甚少。临床上大约有30%的脓毒症患者会发展为AKI，SA-AKI的全球发病率约为600万/年，或接近0.1%。在重症监护病房（intensive care unit，ICU），近半数的AKI患者会发生脓毒症。一项纳入了欧洲多中心ICU 1 177例脓毒症患者的前瞻性队列研究结果显示，AKI的发病率为51%，病死率为41%[1]。一项来自我国的多中心回顾性研究显示，脓毒症患者中AKI发生率为47.1%；该研究纳入了1 243例脓毒性休克患者，其中因AKI急诊入院者占50.4%，另有18.7%在7 d内出现AKI [2]。临床上有70%的AKI患者被归类为2期或3期[3]。即使在没有严重脓毒症或脓毒性休克的患者中，AKI也很常见。约34%的非重度社区获得性肺炎患者会发展为AKI [4]。以上流行病学数据显示，SA-AKI发病率呈现逐渐增高的趋势，研究者必须引起足够重视。
2 SA-AKI诊断的局限性
脓毒症和AKI发生的确切时间通常很难确定。脓毒症及其治疗会使肾脏受到伤害，脓毒症与AKI相互作用，脓毒症会引起AKI，而危重患者在AKI后会出现脓毒症，提示AKI可能会增加脓毒症的发生风险。因此，SA-AKI的因果关系尚未确定。另外，诊断AKI仅靠SCr和尿量存在局限性[5]：脓毒症会减少外周血流灌注，引起肌肉血供下降，从而造成肌酸产生减少，延缓SCr水平增加，不利于AKI的早期监测；尿量不足也可能被积极的液体复苏所稀释，造成无法及时诊断AKI；使用利尿剂也可能会干扰AKI的诊断。尿液显微镜检查是用于检测肾脏疾病的常规方法之一。与其他原因导致的AKI患者相比，SA-AKI患者的尿液显微镜评分更高；当尿液显微镜评分≥3分时，其特异度可高达95%，但检测恶化AKI的敏感度较低（67%），提示尿沉渣可能有助于确定AKI的病因并提供预后信息，但诊断AKI和AKI恶化的敏感性较差[5]。
3 SA-AKI的临床病程及结局
SA-AKI的确切发病时间尚不清楚。对于脓毒症患者应怀疑是否存在AKI；反之，对于AKI患者也应怀疑是否存在脓毒症。AKI可能在入院时与脓毒症同时出现，或在住院期间出现；在脓毒症患者入院时不存在AKI的情况下，仍然可以通过最佳复苏和适当的脓毒症治疗来预防AKI。一旦诊断为SA-AKI，应进行密切监测和及时的器官支持治疗，以防止发生进一步的肾损伤。SA-AKI可能在入院后第1周逆转，而且预后良好，但有些患者可能会再经历1次或多次AKI。这强调了即使AKI在早期逆转或恢复，后期也仍应密切监测和避免肾毒性损伤。即使SA-AKI完全康复，也仍有慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）和其他结局的发生风险，包括复发性脓毒症[6]。在AKI后7 d内尚未完全康复的患者将被归类为急性肾脏病（acute kidney disease，AKD），稍后可能恢复，或进展为CKD，并且与不良的长期预后相关[7]。出院的SA-AKI幸存者应由肾脏科医生长期随访，并进行最佳管理，以监测CKD和其他不良结局的发生[6]。
4 SA-AKI的病理生理学机制
SA-AKI的病理生理学机制尚不清楚。一般认为，SA-AKI是由于双侧肾小球血流灌注减少，引发急性肾小管缺血，甚至肾小管上皮细胞（renal tubular epithelial cell，RTEC）凋亡。此外，炎症反应、代谢适应和微循环功能受损在脓毒症器官损伤期间扮演着重要角色。
4.1 缺血/再灌注（ischemia/reperfusion injury，I/R）损伤：
低灌注和休克是AKI的主要原因，I/R损伤可导致急性肾小管坏死及广泛的细胞死亡。然而，SA-AKI时，除I/R损伤外，还有多种机制在发挥作用[8]，如在肾血流动力学稳定的情况下也可能发生SA-AKI。
4.2 炎症反应：
炎症反应是病原体入侵宿主后形成的防御机制。在脓毒症期间，病原体相关分子模式（pathogen associated molecular pattern，PAMP）以及损伤相关分子模式（damage associated molecular pattern，DAMP）等炎症递质在血管内释放。这些分子与模式识别受体结合，如Toll样受体（Toll-like receptor，TLR），存在于免疫细胞表面，引发下游信号级联，导致促炎分子的合成和释放[9]。RTEC细胞也表达TLR，特别是TLR2和TLR4[9]。当PAMP激活时，近端RTEC细胞表现出氧化应激增加，产生活性氧，且造成线粒体损伤。有证据表明，RTEC通过旁分泌启动信号转导[10]。此外，病理学观察表明，脓毒症动物模型肾小球和腹膜区域的单核细胞浸润增加，证实了炎症在AKI中的作用[11]。
4.3 微循环障碍：
有研究表明，脓毒症患者即使肾脏供血稳定，也会发生肾脏微循环改变[12]。SA-AKI的特征是微循环血流量的非均一性改变，表现为毛细血管血液流动比例降低及停止流动比例增加。多种机制可能导致微循环障碍，如交感及副交感神经系统反应、内皮损伤、糖萼脱落和凝血级联激活[13]。血管内皮损伤可增强白细胞侵入和血小板黏附，同时血流速降低，导致毛细血管闭塞和微血栓形成，以及RTEC细胞长期暴露于活化的炎症递质中。血管通透性增加及舒张功能障碍与内皮损伤相关，由此产生的管周间质性水肿通过增加由毛细血管到RTEC细胞的氧气扩散距离、提高静脉输出压来改变对RTEC细胞的灌注。微循环血流动力学改变也可能在SA-AKI期间发挥关键作用。肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）由肾小球内静水压决定，与肾血流变化无关，因此提出肾传入小动脉收缩和传出小动脉扩张的机制，以此来解释肾小球压下降导致GFR降低[13]。
此外，AKI期间肾内血流出现再分布，使血流远离延髓，绕过肾小球，并将传入物直接连接到传出小动脉的毛细血管，部分解释了SA-AKI期间的血液分流。然而，目前尚不清楚这些分流通路如何或何时打开。总之，分流增加和血流重新分配解释了SA-AKI期间可能存在缺血以外的机制。
4.4 代谢适应：
SA-AKI期间可发生代谢适应，即采用维持细胞和器官最低功能的方法保证细胞存活。目前已有多种理论来阐述脓毒症期间RTEC细胞出现代谢适应，大多为线粒体介导，其特征是能量消耗优化。炎症与能量消耗优化有关，意味着蛋白质合成或离子运输中的能量利用率降低，只能维持重要细胞功能的能量利用，同时避免细胞死亡[14]。炎症期间，肾小管转运蛋白表达下调，肾小管离子转运减少，表明通过代谢适应可重新确定能量消耗的优先，这是一种适应性机制[14]。目前尚不清楚代谢适应是如何发生的。
5 SA-AKI的治疗与管理
病因控制和早期适当的抗菌药物应用仍是脓毒症治疗的关键，也可以防止进一步肾损伤。抗菌药物给药延迟与早期AKI发展有关。然而，某些涉及治疗的肾毒性药物应慎用，如氨基糖苷类、万古霉素等。改善全球肾脏病预后组织（Kidney Disease: Improving Global Outcomes，KDIGO）指南提出，应慎用两性霉素B及静脉注射放射造影剂等诊断药物，以防止肾损伤，必要时应考虑严格的药物监测[15]。
5.1 液体复苏：
液体复苏后使用血管升压药是治疗休克的基石。在脓毒性休克患者中进行的3项具有里程碑意义的临床试验一致表明，复苏方案对于降低病死率或肾脏替代治疗（renal replacement therapy，RRT）需求没有优势[16,17,18]；且早期目标导向治疗、替代性复苏方案或常规治疗对于新的AKI发展、AKI严重程度、液体超负荷、RRT需求或肾脏恢复影响甚微[16]。
5.2 复苏液的类型：
所有静脉输液都可能导致液体超负荷和肾负荷过重。一项纳入2 526例ICU患者的前瞻性观察性研究表明，AKI患者前3 d的累积体液较多，液体超负荷是AKI严重程度的独立危险因素[19]。研究表明，羟乙基淀粉会增加AKI、RRT需求和死亡的风险，当给予脓毒症患者大量羟乙基淀粉时，影响最为明显[20]。与晶体液相比，明胶可能与脓毒症患者较高的AKI发生率和RRT需求相关[21]。白蛋白溶液在脓毒症复苏中通常是安全的，然而，最近一项纳入11 152例休克患者的观察性研究显示，术后休克时早期输入大量白蛋白与AKI的发生显著相关[22]。
一项有关ICU患者（包括脓毒性休克）的观察性研究表明，当使用林格液时，AKI发生率和病死率均降低；即使在脓毒症亚组中，使用生理盐水与平衡晶体液患者的AKI发生率或RRT比例差异也均无统计学意义[23,24]。有两项共招募了近30 000例患者的试验表明，在接受平衡晶体液治疗的患者中，主要不良肾脏事件的发生风险降低[25,26]。因此，应使用平衡液代替生理盐水，特别是在脓毒症患者中[27]。
5.3 血管升压药和靶目标：
去甲肾上腺素是治疗脓毒性休克的首选药物。与去甲肾上腺素相比，多巴胺与更多不良事件相关，不推荐用于肾脏保护[28]。血管升压素与较低的RRT比例有关，似乎不会增加AKI风险[29]。一项针对脓毒性休克的大型随机对照试验显示，与平均动脉压65~70 mmHg（1 mmHg≈0.133 kPa）的目标相比，80~85 mmHg的血压水平降低了患者对RRT的需求，但没有观察到生存获益[30]。
5.4 RRT启动时间：
早期应用RRT能够使危重症AKI患者在开始RRT 90 d内明显获益[31,32,33]；同时，早期治疗可显著降低1年重大肾脏不良事件发生率和病死率，促进肾脏功能恢复[34]。然而，另一项针对脓毒性休克和重度AKI患者在ICU进行早期透析与延迟透析效果对比的试验结果表明，这两种方式RRT患者90 d病死率差异并无统计学意义[35]；但令人担忧的是，有9%的患者在早期与延迟开始之间死亡[16]。目前针对RRT启动的适宜时间依然存在争议。
5.5 血液净化：
关于血液净化的临床证据依然有限，绝大多数研究尚未测量靶溶质，因此尚不清楚是否能够清除炎症介质，或者尽管能清除，但对生存预后无益。即使在脓毒性休克患者中，细胞因子也高度可变，高内源性清除率意味着它们的水平是动态的[36]。
高容量血液滤过（high volume hemofiltration，HVHF）被定义为对流剂量>35 mL·kg-1·h-1的连续治疗。一项小型研究调查了HVHF（40~100 mL·kg-1·h-1）在SA-AKI患者中的作用，结果显示病死率各不相同[37]。一项多中心随机对照试验将140例SA-AKI患者随机分组，分别接受HVHF（70 mL·kg-1·h-1）或者标准血液滤过（35 mL·kg-1·h-1）治疗96 h，结果显示，两种治疗方式患者28、60、90 d病死率差异均无统计学意义[38]。另一项随机对照试验比较了SA-AKI患者使用不同剂量HVHF的治疗效果，结果显示，85 mL·kg-1·h-1与50 mL·kg-1·h-1 HVHF患者的病死率和肾脏结局差异均无统计学意义[37]。一项纳入4项有关SA-AKI患者HVHF试验的Meta分析显示，HVHF对28 d生存率并无益处，而且低磷血症和低钾血症的发生率增加[39]。
多黏菌素B血液灌流（polymyxin B hemoperfusion，PMX-HP）作为脓毒症的辅助治疗手段，可去除血液循环中的内毒素。多项随机对照试验已确定了PMX-HP在脓毒症中的疗效，但也有部分研究得出相反的结果。欧洲一项多中心试点试验招募了36例腹腔内脓毒症手术患者，证明PMX-HP治疗2 h仅可改善患者左心室功能和降低RRT需求[40]。一项纳入了64例重度腹腔内脓毒症患者的研究表明，PMX-HP治疗在血流动力学、器官功能和28 d生存率方面可带来有利结果[41]。然而，随后2项较大的随机对照试验结果则呈阴性[42,43]。此外，PMX-HP的免疫调节作用也已在另一项随机对照试验中报道，证实其可以改善脓毒症患者的单核细胞和中性粒细胞募集，但对于降低病死率或改善肾脏结局并无益处[42]。
6 SA-AKI的预后
SA-AKI与不良的临床结局密切相关。在AKI危重症患者中，SA-AKI患者的住院死亡风险更高，住院时间更长[44]。在休克后24 h内逆转的SA-AKI患者院内病死率降低[45]。SA-AKI患者的长期预后取决于原发病、AKI的严重程度和出院时的基本状况。AKI恢复的患者生存率显著提高，仍可能发生CKD、终末期肾病和死亡[46]。在对105例幸存者1年多的随访中发现，AKI逆转、恢复和未恢复患者CKD发生率分别为21%、30%、79%[47]。AKI的严重程度、及时治疗和住院期间的恢复状态是决定预后的重要因素。
7 小结与展望
综上所述，1/3的脓毒症患者会发展为AKI，其重症比例占1/2。一旦诊断为SA-AKI，应密切监测和及时治疗，以防止进一步肾损伤。SA-AKI及时诊治，能够早期逆转，且预后良好。SA-AKI的主要机制是双侧肾小球血流灌注减少、炎症反应、代谢适应和微循环功能受损。脓毒症治疗的关键是病因控制和早期适当应用抗菌药物；液体复苏、血管升压药、早期RRT及血液净化是决定预后的重要因素。
目前SA-AKI的相关研究层出不穷，其早期诊断应致力于寻找有效的生物标志物。目前已发现许多新的生物标志物，包括中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白、肾损伤分子-1、高迁移率族蛋白、肝脏脂肪酸结合蛋白、视黄醇结合蛋白、白细胞介素-18等[4]，相信在未来诊断中能提供更多依据。治疗上也需要更多的研究支持，以减少不良预后，如RRT启动时机尚有待于更多的随机对照试验证实。
引用: 徐丽, 孙鹏. 脓毒症相关性急性肾损伤的识别和管理 [J] . 中华危重病急救医学, 2023, 35(2) : 221-224.