范科尼贫血诊断与治疗中国专家共识
范科尼贫血诊断与治疗中国专家共识
第一部分 概述
一、前言
二、共识编写方法
第二部分 发病机制及临床表现
一、病因及遗传机制
二、临床表现
FA主要表现为先天性发育异常，进展性骨髓衰竭和肿瘤发生率增高，也有患者无发育异常或骨髓衰竭表现。
（一）发育异常的主要表现
1. 骨骼畸形：拇指和桡骨发育不良、先天性髋关节脱位、脊柱侧凸、脊柱和肋骨畸形、并趾畸形、足畸形等。
2. 皮肤色素沉着：牛奶咖啡斑、广泛皮肤色素沉着、局部色素沉着不足。
3. 生长缺陷：身材矮小、宫内发育迟滞、低出生体重、小头畸形。
4. 眼：眼球小、白内障、散光、斜视、内眦赘皮、眼距过宽或过窄、上睑下垂等。
5. 泌尿道畸形：肾发育不良、马蹄肾、双输尿管等。
6. 男性生殖道畸形：尿道下裂、小阴茎、隐睾症、无睾症、低或无精症等。女性：双角子宫或子宫错位，小卵巢。
7. 智力缺陷。
8. 胃肠道畸形：肛门直肠、食管、十二指肠或空肠闭锁、气管食管瘘等。
9. 心脏缺陷：动脉导管未闭、室间隔缺损、肺动脉狭窄、主动脉缩窄等。
10. 听力损失：传导性耳聋、外耳发育不良、耳道狭窄、耳廓畸形。
11. 中枢神经系统异常：脑积水、小垂体、垂体柄中断综合征、胼胝体缺如、小脑发育不全、脑室扩张等。
（二）进行性骨髓衰竭
血细胞减少起病年龄差异较大。中位发病年龄约为7.6岁，罕见于婴儿和幼童，90%患者的血液学异常在40 岁前发病。血小板减少或白细胞减少通常先于贫血出现，常伴随大红细胞、胎儿血红蛋白增加，全血细胞减少逐渐加重。血液异常进展可出现Sweet综合征（中性粒细胞皮肤浸润）。
（三）肿瘤发生风险增高
FA是遗传性肿瘤易感综合征，急性髓系白血病（AML）发生危险增加约700倍，未行移植治疗的FA患者40岁时约有50%发生骨髓增生异常肿瘤（MDS）或AML。多发生于15~35岁之间。7号染色体缺失，del（7q）与MDS/AML发生率增高相关。染色体3q26-q29克隆扩增也与危险度增高相关。
实体肿瘤可以是FA的首发表现。头颈部鳞状细胞癌（HNSCCs）是FA患者最常见的实体瘤，较普通人群发病率增加500~700倍，而且发病年龄更早（20~40 岁），大多数发生于口腔（如舌癌），多处于进展期，对治疗反应差。皮肤肿瘤、食管癌、肝癌和泌尿生殖道鳞状细胞癌发生率也增加。而且对化疗或放疗明显不耐受。
第三部分 诊断与评估
一、诊断
FA的诊断基于临床表现、染色体断裂增加（尤其是暴露于DNA链间交联剂）和基因异常。
DNA链间交联剂如环氧丁烷（DEB）和丝裂霉素C（MMC）处理的外周血淋巴细胞染色体断裂试验提示染色体断裂增加，可考虑诊断FA，为FA诊断金标准。染色体断裂试验对FA诊断较敏感，基因诊断不能替代其诊断地位。但10%~25% FA患者的淋巴细胞有体细胞嵌合可能导致出现假阴性，如果临床怀疑为FA而淋巴细胞染色体断裂试验的结果正常或可疑，可以选择皮肤成纤维细胞或骨髓间充质细胞检测。羊膜细胞或绒毛膜绒毛细胞进行染色体断裂试验，可用于产前诊断。
另外，彗星试验（单细胞凝胶电泳实验）是检测DNA断裂最敏感的方法，可作为FA诊断的辅助检查。免疫印迹法检测链间交联剂处理的细胞FANCD2蛋白单泛素化也可以快速诊断（异常见于90%以上FANCD2上游突变的患者），但可能漏掉FANCD2下游的BRCA2、BRIP1和PALB2等罕见亚型以及体细胞嵌合型患者。流式细胞术检测交联剂处理的FA细胞停滞于G2/M期也可诊断FA，但同时存在MDS或者白血病影响其可靠性。
进一步高通量二代测序基因检测有下列之一基因改变，可确诊。
1. 具有已知可导致常染色体隐性遗传FA的20个基因之一的双等位致病突变。
2. RAD51杂合致病突变，引起常染色体显性遗传FA。
3. FANCB半合子致病突变，引起X连锁遗传FA。
全外显子测序可能检出已知FA基因突变之外的新突变，但仍可能漏掉深层内含子突变或拷贝数变异致病的患者。
二、FA诊断后评估
1. 躯体畸形：可通过体格检查、超声、CT及核磁共振等影像学检查评估。泌尿外科评估泌尿生殖道畸形。骨科评估肢体畸形，颅面、耳鼻喉科医生评估面部畸形和外耳畸形。以上科室可与整形外科合作治疗畸形。
2. 内分泌异常：内分泌科评估并治疗甲状腺功能减退、生长激素缺乏、血脂异常、高血糖等。身材矮小需内分泌科评估补充生长激素或治疗甲状腺功能减退。
3. 消化道异常：消化科评估胃肠道结构异常和喂养功能障碍。
4. 诊断后终身定期进行骨髓衰竭性疾病和癌症监测，早期发现威胁生命的并发症并早期处理。
【推荐意见】
1. 推荐DEB和MMC处理的外周血淋巴细胞染色体断裂试验为诊断FA的首选检查（1B）。
2. 推荐临床怀疑为FA而淋巴细胞染色体断裂试验结果正常或可疑的患者选择皮肤成纤维细胞检测（2C）。
3. 推荐采用羊膜细胞或绒毛膜绒毛细胞行染色体断裂试验作为产前诊断（1C）。
4. 推荐采用高通量二代测序技术检测FA基因突变（1C）。
三、鉴别诊断
第四部分 治疗及监测
一、针对血液学异常的监测和治疗（图1）
（一）血液学监测
监测血常规，每年评估骨髓涂片、染色体和活检，评估风险和及时发现MDS或AML。建议患者的所有同胞行DEB/MMC诱导的染色体断裂试验或分子遗传学检测（如果已确认家族特异的致病基因），早期诊断、治疗，监测身体发育异常、骨髓衰竭和相关肿瘤。
（二）针对血液学异常的治疗
【推荐意见】
1. 推荐FA患者监测血常规，定期复查骨髓（1B）。
2. 推荐FA患者同胞行DEB/MMC诱导的染色体断裂试验或分子遗传学检测（2C）。
3. 当血红蛋白低于80 g/L或血小板计数低于30×109/L推荐雄激素治疗（1B）。
4. 粒细胞缺乏；反复感染的患者推荐G-CSF治疗（2B）。
5. 推荐FA出现骨髓衰竭达到SAA标准或需要输血治疗时进行移植（1A）。
6. 推荐首选已排除FA基因携带的人白细胞抗原（HLA）匹配的MSD（1B）。
二、针对非血液系统肿瘤的治疗和监测
FA患者的DNA修复缺陷使患者对化疗和放疗非常敏感，因毒性增加可能出现致死性并发症，因此实体瘤的治疗仍有赖于早期发现、手术切除治疗。但对于晚期无法手术切除的患者，仍需采取放疗或者化疗治疗，或者与手术结合治疗，尽管目前还没有明确的剂量减量方法。
建议儿童9岁开始人类乳头瘤病毒（HPV）疫苗接种，以减少女性患妇科癌症的风险，并可能降低所有患者口腔癌的风险。9~10岁开始每6个月检查1次口腔、头颈癌。10岁或HSCT后1年开始鼻咽镜检查、肝脏及泌尿系超声检查。有吞咽困难或吞咽疼痛应评估食管癌。13岁开始每年进行妇科检查评估生殖器病变，以发现宫颈和外阴肿瘤。有癌前病变或恶性病变史者每2~3个月复查。BRCA2双等位基因致病突变的患者需每6个月筛查神经母细胞瘤、脑肿瘤和肾肿瘤。
【推荐意见】
1. FA患者实体瘤推荐首选手术切除治疗（1B）。
2. FA患者建议定期检查口腔、头颈癌、消化道、肝脏及泌尿系肿瘤、生殖器肿瘤（1C）。
三、遗传咨询
FA的遗传方式包括常染色体隐性遗传、常染色体显性遗传（RAD51-相关FA），或X连锁遗传（FANCB-相关FA）。
1. 染色体隐性遗传的FA：患者的同胞有25%可能遗传了双等位致病基因而发病，50%可能遗传一个致病等位基因而成为携带者，25%可能正常。杂合子携带者无症状。
2. 常染色体显性遗传的FA：目前发现的RAD51-相关FA 患者均为原发RAD51 突变，其他家庭成员患病的可能性小。
3. X连锁遗传FA：女性携带者每次妊娠遗传致病基因的可能性为50%。遗传了致病基因的男性会发病，女性会成为无症状携带者。
如果已知家族致病基因，常染色体隐性遗传和X连锁遗传FA的亲属可以做携带者检测和妊娠产前检测。
注：FA：范科尼贫血；MDS：骨髓增生异常肿瘤；AML：急性髓系白血病
图1 范科尼贫血诊断后血液学异常的监测及治疗流程
引用：中华医学会血液学分会红细胞疾病（贫血）学组. 范科尼贫血诊断与治疗中国专家共识（2022版） [J] . 中华医学杂志, 2023, 103(4) : 235-241.
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