急性心肌梗死患者冠状动脉侧支循环的研究进展

急性心肌梗死患者冠状动脉侧支循环的研究进展

      有学者[1]于1963年在病理解剖层面首次证实了冠状动脉（冠脉）侧支循环的存在。随着心血管学科的不断发展，人们对于冠脉侧支循环的理解也在不断加深。现如今，经冠脉侧支循环逆向介入已成为治疗慢性完全闭塞病变冠心病患者打通堵塞血管病灶的重要策略之一[2-3]，也是预测慢性完全闭塞病变患者围手术期风险以及预后的重要因素之一[4]。而急性心肌梗死（acute myocardial infarction,AMI）由于起病迅速以及急危重症患者数量比例高等特点，目前有关AMI患者冠脉侧支循环的研究相对较少。冠脉侧支循环的形成对AMI具有重要影响，其不仅是判断AMI发作时早期安全性的重要指标，也是患者心肌梗死后心室功能恢复和重塑的基础之一，对于评估AMI患者预后具有重要意义。现对AMI患者冠脉侧支循环的研究进展进行系统性综述，分别从其流行病学、侧支来源、发生机制、临床影响及研究前景等进行阐述。

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流行病学

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冠脉侧支循环基本来源

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冠脉侧支循环的发生机制

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冠脉侧支循环的临床评估

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AMI患者冠脉侧支循环形成的临床意义

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刺激冠脉侧支循环的治疗方法

      几十年来，由于侧支循环的形成能在动脉闭塞后恢复心肌血流，有关刺激冠脉侧支循环生成的治疗方法一直备受关注。迄今为止的治疗方法包括细胞因子和生长因子的递送以及外部的机械刺激等。而随着对机体动脉形成机制理解的进一步扩展，目前也涌现出了一些新的治疗方法。而上述大多数的治疗方法核心理念为刺激“血管的生成”。使用蛋白质或基因等手段在细胞水平上刺激血管生成已被认为是行之有效的方法之一[40]。蛋白质治疗即通过静脉、动脉或心肌内注射重组血管肽来完成。其中血管内皮生长因子对血管网络的发育和分化最为重要，有临床前证据显示血管内生长因子的使用能显著增加灌注、改善组织代谢和心脏功能，具有一定的心脏保护功能[41]。但蛋白质治疗的主要限制是外源蛋白质在靶组织中的半衰期短，会降低治疗效果。因此，同时使用两种或多种蛋白质、基因或蛋白质和基因的组合疗法可能提供更有效且稳定的治疗效果。此外，在过去的10年中，诱导血管生成以修复缺血心肌的干细胞移植已成为传统基因或蛋白质刺激方法的创新替代方法。干细胞和祖细胞具有自我更新和高分化能力，是血管生长的理想诱导剂。来自各种细胞群的干细胞和祖细胞在促血管生成和恢复缺血性心脏组织功能方面显示出有利的治疗效果，包括骨髓单核细胞、骨髓间充质干细胞、心脏干细胞、脂肪来源的干细胞、诱导多能干细胞和胚胎干细胞等。目前，骨髓来源的干细胞已进入早期临床试验阶段[42]。而骨髓间充质干细胞也在猪的缺血性心脏病模型中表现出良好的左心室功能保护效益[43]。有研究[44]显示，移植脂肪来源的间充质干细胞也能在动物模型中显著改善心脏功能并诱导心血管形成。此外，人类脐带间充质干细胞能通过非侵入性方式获取，具有良好的伦理可用性，有望成为新的干细胞治疗方式之一[45]。最近几年有研究提出，移植干细胞的有益特性主要是通过旁分泌作用而非细胞分化来实现的。因此，包括外泌体、微泡、胞外体在内的细胞外囊泡作为促血管生成治疗的策略正在迅速获得广泛关注。外泌体是双膜纳米囊泡，直径为30～100 nm，可转移能调节受体细胞的遗传作用的脂质、蛋白质、信使RNA和微RNA。有研究[46-49]显示，来自间充质干细胞、心脏祖细胞、胚胎干细胞和人心包液的外泌体都已被证明可通过增加毛细血管密度来改善心脏功能。目前，中医传统医学对干细胞以及外泌体治疗的影响也备受瞩目。包括黄芪甲苷和养心通脉等药物,以及活血益气方等传统医学方药对干预干细胞、间充质干细胞的分化机制以及外泌体转运调节功能机制的影响，实现心肌功能的保护[50-52]。

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AMI患者冠脉侧支循环形成的研究背景

      体育锻炼对心血管方面有多个积极影响，对于冠脉系统，体育锻炼能增加血管重塑、增加最大冠脉血流量以及减少冠脉粥样硬化的形成[53]。由于动脉形成与炎症性疾病（如动脉粥样硬化）存在很多共同的发生机制，因此生物学干预动脉形成必然存在潜在的有害影响[17，53]。对于AMI患者冠脉侧支循环形成，生物学大多关注的是如何促进侧支血管的快速生成，包括形成后迅速保护坏死心肌以及形成后对AMI后的愈合与重塑发挥作用。随着对血管生成生长因子了解的日益增加，目前多项关于促进侧支生长的试验正在开展。因为单核细胞在协调血管和动脉生长中起着关键的调控作用，目前大多数项目关注激活或招募单核细胞系，包括粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF）[9,54]、粒细胞集落刺激因子[55]等。此外，有关不同的成纤维细胞生长因子，部分临床试验得出了初步结论，但其治疗效果并未优于安慰剂。另一部分研究已证实集落刺激因子能促进动脉形成，具备发生阻塞性冠心病时抢救存活心肌的潜力。Buschmann等[56]建立了急性股动脉闭塞兔模型，发现GM-CSF连续输注能使股动脉残端流向后肢的血流增加5倍。Seiler[57]等的一项围绕接受搭桥术的冠心病患者的随机对照试验中，证实GM-CSF在改善侧支血流方面具有积极影响，但目前由于其安全性，暂无有关AMI患者的临床研究。总体而言，生物学干预试图促进冠脉侧支循环形成在小型临床试验及动物模型上获得了部分积极有效的结果，但目前仍无法成功开展临床试验。尤其对于AMI患者，安全性限制了大多数试验的进一步开展。除此以外，侧支形成的低效率以及同步产生的动脉粥样硬化效应也是值得关注的问题。对于AMI患者，近年来缺血预处理是个绕不开的话题，即反复短暂的缺血再灌注可提高组织对随后一个相对较长时长缺血/缺氧的耐受性，保护冠脉的内皮功能，减轻AMI后缺血再灌注带来的损伤。而心肌细胞缺血预处理的过程和冠脉侧支循环生长的机制非常相似。因此，尽管目前为止对侧支血管急性募集试图对心脏产生保护作用的结果令人失望，但不能忽视侧支循环对AMI愈合和重塑的重要影响[57]。

      总之，冠脉侧支循环来源途径多源化，通过核素、核磁、造影等方式可有效地评估侧支循环，其形成对AMI具有重要影响，今后的研究将围绕心肌梗死急性期侧支循环形成的影响因素及干预措施，以减少急性期心肌损伤，改善患者的预后。