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胰腺疾病主要为炎症性疾病(急性胰腺炎、慢性胰腺炎)和肿瘤性疾病(胰腺囊性病变、胰腺癌等)。胰腺炎症性疾病具有重症化、慢性化特征，病情复杂且病死率高；胰腺肿瘤性疾病则表现为恶性程度高、预后差。各类胰腺疾病的发病率在我国及世界范围内均呈现上升趋势，严重威胁人民生命健康。近十余年来，随着胰腺疾病基础研究的深入、临床转化研究的开展和多学科协作成为常态，一定程度上提高了患者的总体生存率和生存质量。未来十年，胰腺疾病的早诊、早治仍然任重而道远，需要进一步借助新技术、新理念，围绕胰腺疾病构建综合诊治模式和个性化诊治模式，在技术和理念上形成突破。本文结合过去十余年来的重要文献进展及笔者胰腺团队多年来的基础和临床转化实践，对胰腺疾病诊治面临的挑战和未来的努力方向做出展望。
急性胰腺炎(acute pancreatitis, AP)是消化科常见急症。2013年改良亚特兰大标准将AP细分为轻症急性胰腺炎(mild acute pancreatitis, MAP)、中度重症急性胰腺炎(moderately severe acute pancreatitis, MSAP)以及重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)[1]。该指南的主要意义在于定义了MSAP，其与SAP的区别为患者出现一过性(<48 h)的器官功能障碍，该类型早期死亡率较SAP明显为低。全球范围内，AP年均发生率在(13~45)/10万人，约80%的患者表现为MAP或MSAP，预后较好；20%患者可发展为SAP，其死亡率高达20%[2]。尽快开展中国人群的AP流行病学统计及制定防治策略，对于降低疾病的国民经济负担意义重大。胆源性胰腺炎仍然是当前我国最主要的AP类型，占总体病因的21%~33%。高脂血症性胰腺炎发病率日益增加，且具有年轻化、重症化、易复发的特点，当引起临床医师及研究者的重视[3]。其他病因包括酒精、高钙血症、遗传性因素、病毒感染、胰管阻塞、医源性因素(如ERCP术)等，药物及自身免疫性因素亦不容忽视[4]。(1)胰腺腺泡细胞坏死：胰腺腺泡细胞损伤是AP的主要特征。笔者研究团队发现，胰腺腺泡细胞坏死是受受体相互作用蛋白激酶3(receptor-interacting protein kinase 3, RIP3)激酶调控的程序性过程。与经典的程序性坏死信号不同，RIP1激酶则可能通过NF-κB途径对腺泡细胞起到一定的保护作用[5]。(2)胰腺自身消化：各种原因破坏了胰腺防御机制，可导致腺泡内胰酶的异常激活和释放，继而导致胰管内高压、腺泡细胞损伤，促进其他消化酶、激肽系统、补体系统的级联激活，最终使胰腺实质发生自身消化。(3)钙离子超载学说：内质网钙离子的异常释放、细胞外钙离子内流增强及钙离子排出或摄取机制缺陷等导致腺泡细胞内钙离子水平持续增加，可促进胰蛋白酶原过早激活为胰酶，进而促使腺泡细胞损伤或坏死。此外，腺泡内钙超载还可通过线粒体结构损伤及功能障碍、内质网应激等途径导致腺泡细胞死亡。(4)免疫调节：免疫细胞介导的炎症级联反应进一步加重胰腺局部和系统性损伤，严重时可进展为SIRS和(或)MOF。越来越多的证据表明，激活的巨噬细胞在AP时系统性炎症反应及组织损伤中起核心作用[6]。随着胰腺组织微环境的动态变化，巨噬细胞向不同方向极化以促进其功能变化，其促炎和抗炎表型的转变决定了AP的病理进程。此外，中性粒细胞等其他炎症细胞亦可能在免疫调节中发挥重要的作用[7]。
(1)AP重症演变的早期预测：鉴于AP临床病程的多变性及重症AP的高死亡率，已有较多的评估工具用于判断疾病的严重程度、预测疾病的预后并指导临床决策[8]，包括不同的评分系统和独立的生物分子标志物等。Ranson评分系统需收集患者入院48 h内的临床信息，不能动态观察评估AP严重程度。APACHEⅡ评分系统主要用于综合评估ICU患者的AP严重程度和死亡率，但相关指标在非ICU患者中难以获得且缺乏AP特异性。基于患者入院24 h内血尿素氮水平、精神状态、系统性炎症反应、年龄和胸腔积液等5个指标的BISAP评分系统计算较为简便，预测AP器官功能衰竭和胰腺坏死的特异性较高，因此应用较为广泛。此外，影像学评分系统，如改良Balthazar CT评分可能有助于精准评估AP严重程度，然而在发病72 h内缺乏灵敏度，更适用于评估晚期阶段中、重度AP患者的疾病进展[9]。一些独立的生物分子标志物，如血CRP、血肌酐和油酸氯乙醇也被证实可以预测AP严重程度[10,11,12]。然而，多项大型对照研究显示，现有的预测工具均只提供中等的预测能力，且评分系统复杂，临床应用困难[13]。结合基于人工智能机器深度学习技术，可能为开发新的有效预测工具提供帮助。(2)液体复苏：液体复苏仍然是AP治疗中的重要基石。SAP早期炎症递质释放导致毛细血管通透性增加，引起大量体液积聚于组织间隙，加之呕吐、口服摄入减少等因素使循环血量明显不足，组织灌注降低，最终导致多器官功能衰竭。多个临床指南均推荐早期、充分进行液体复苏，且优先使用乳酸林格液[14,15]。早期(发病后24 h内甚至更提早至6 h内)即开始液体复苏可明显降低SAP死亡率和器官功能衰竭的发生率。然而，激进的液体复苏同样有发生肺水肿、血液过度稀释进而导致组织缺氧和脓毒血症的风险[16]。因此，目标导向的液体复苏策略可能更具有个性化治疗和可动态调整的优势。(3)营养支持：营养支持是AP患者管理的重要内容之一。中、重度AP诱发的系统性炎症反应使机体处于分解状态，明显增加能量及营养需求。AP时肠道血流灌注减少、肠道通透性增加及菌群移位，可促进脓毒血症、继发感染以及器官功能衰竭等[17]。早期营养支持尤其是肠内营养可补充热量损失，保持肠黏膜完整性从而减轻相关并发症的发生。多个临床指南均推荐疾病早期即开始肠内营养(发病后24~72 h)[14,15]。研究显示，入院24 h内开始肠内营养与延迟肠内营养(>24 h)或肠外营养相比，可降低多器官功能衰竭的发生率[18]。因此，对于耐受经口饮食的患者，应早期开放低脂饮食；对于不能耐受经口饮食的患者，应72 h内给予经鼻胆管肠内营养[19]。目前，尚不明确半元素营养制剂和富含益生菌及免疫营养剂的肠内营养制剂之间的差异。(4)局部并发症的处理：胰腺局部并发症按照发病时间、是否有胰腺或胰周积液、坏死、感染可分为急性胰周液体积聚(acute peripancreatic fluid collection，APFC)、急性坏死物积聚(acute necrotic collection，ANC)、胰腺假性囊肿(pancreatic pseudocyst，PPC)和包裹性坏死(walled-off necrosis，WON)[4]。感染性胰腺坏死(infected pancreatic necrosis，IPN)继发多器官功能衰竭是AP患者死亡的主要原因之一，需要积极处理。与传统外科手术相比，微创升阶梯治疗可明显降低IPN患者严重并发症的发生率及死亡率，已成为IPN的常规治疗手段[20]。van Brunschot等[21]进一步研究发现，内镜升阶梯治疗与外科升阶梯治疗相比虽并不减少IPN患者严重并发症发生率及死亡率，但可明显降低胰瘘的发生率，缩短平均住院时间。一项平均随访时间长达7年的随机对照试验[22]同样发现，在减少IPN患者严重并发症发生率及死亡率方面，两种微创升阶梯治疗差异并无统计学意义，而内镜升阶梯治疗可降低胰瘘的发生率及随访6个月内需再次介入治疗的概率。此外，内镜下坏死组织引流术(endoscopic transluminal drainage, ETD)升级为内镜下坏死组织清创术(endoscopic transluminal necrosectomy, ETN)可通过相同的路径完成，是一个相对较小的步骤，而经皮穿刺置管引流术(percutaneous catheter drainage，PCD)升级为视频辅助下腹膜后坏死组织清除术(videoscopic assisted retroperitoneal debridement，VARD)的步骤相对较大。因此，内镜升阶梯治疗可能是IPN治疗的首选策略。当前国内外各大指南不推荐早期(<4周)对胰周积液进行细针穿刺或行PCD，以免造成感染的提前发生。近年来有少数研究团队对于早期穿刺引流进行探索，尤其是对于出现腹腔高压、流出道梗阻及感染不能缓解等并发症的患者，早期经皮穿刺引流或经内镜穿刺引流的安全性均较高，并不增加继发感染的机会[23,24]。但早期穿刺引流的效果仍有待于多中心、前瞻性的高质量临床研究证实。
慢性胰腺炎(chronic pancreatitis, CP)是遗传因素、环境因素或高三酰甘油血症等其他原因导致的慢性进行性疾病，表现为胰腺局部或弥漫性腺泡萎缩、破坏，间质纤维化，伴随胰腺内分泌和外分泌功能的不可逆损害。症状上可以表现为反复发作性或持续性腹痛、腹泻、脂肪泻、消瘦、黄疸、糖尿病和腹部包块等；影像学可见胰腺实质钙化、胰管扩张、胰管结石、胰腺假性囊肿等。CP发病率的地区差异性极大，原因可能是不同国家或地区酒精摄入量不同。在美国，2001至2013年拥有医保的成年人CP发病率为(25.4~98.7)/10万人；在中国、西班牙、日本的发病率为(13.5~52.4)/10万人；男性发病率高于女性，其中，男性为12/10万人，女性为6/10万人，中年及老年人发病率较高[25]。(1)慢性钙化性胰腺炎，病因为酒精性、遗传性、高脂血症性、高钙血症性、特发性、药物性等；(2)慢性阻塞性胰腺炎，病因为炎性乳头狭窄、胰腺分裂异常、损伤等导致的狭窄，或由胰腺癌、胰腺导管内乳头状黏液瘤、浆液性囊腺癌、胰岛细胞瘤等引起；(3)类固醇反应性胰腺炎，由自身免疫性胰腺炎、硬化性胆管炎、原发性胆汁性肝硬化、干燥综合征等原因引起[26]。CP最常见的危险因素是慢性酗酒，其他常见的危险因素包括吸烟、胰腺肿瘤或胰管解剖变异导致的慢性阻塞、代谢紊乱如高钙血症(原发性甲状旁腺功能亢进)和高三酰甘油血症、自身免疫性疾病、遗传易感性等。其中，常见的易感基因包括丝氨酸蛋白酶1(serine protease 1, PRSS1)、糜蛋白酶C(chymotrypsin, CTRC)、丝氨酸肽酶抑制因子Kazal型1(serine protease inhibitior kazal-typw 1, SPINK1)、囊性纤维跨膜转导因子(cytic fibrosis transmembrane regulator, CFTR)等[27]。既往研究认为，CP的病理生理过程主要包括坏死—纤维化序列假说、前哨急性胰腺炎事件假说、环境因素影响以及氧化应激机制等。近年来，导管功能障碍学说得到进一步阐释，CFTR基因突变可能是导管细胞功能障碍的最重要因素，其与含有碳酸氢盐的碱性液体分泌减少，胰管内蛋白堵塞和胰管高压的形成有关[28]。大量研究表明，胰腺星状细胞是胰腺损伤的关键细胞。在胰腺炎状态下，胰腺星状细胞在氧化应激、细胞因子、生长因子和毒素的作用下，从静止状态转变为激活的肌成纤维细胞样表型，细胞合成和分泌过量的细胞外基质蛋白。由于纤维生成和基质降解之间的不平衡，胰腺星状细胞在急性和慢性胰腺炎纤维化的发展中发挥关键作用[29]。
(1)疼痛管理：首先应去除引起CP疼痛的原因，避免吸烟、饮酒等危险因素和通过饮食疗法来改善患者的一般情况。对于合并胰管结石和胰管狭窄等病因的患者，可行内镜下胰管取石术或胰管支架植入术、体外超声波碎石(extracorporeal shock wave lithotripsy，ESWL)、外科切除或引流手术等。有研究表明，补充胰酶或抗氧化剂可缓解疼痛，但目前尚未达成共识。疼痛管理应遵循"疼痛三阶梯原则"，即Ⅰ：非阿片类，Ⅱ：弱阿片类，Ⅲ：强阿片类。在大多数患者中，简单的止痛药物，如扑热息痛是不够的，而曲马多是首选的二级止痛药物，因为它在某些方面优于吗啡。阿片类药物由于其成瘾性和耐药性等不良反应，经常需要在药物之间轮换使用。其他治疗如腹腔镜神经阻滞术、脊髓刺激、放射治疗、经颅磁刺激和针灸等治疗顽固性腹痛的作用有限。(2)胰腺内分泌功能不全的处理：胰源性糖尿病应个体化治疗，不仅要控制高血糖，而且要降低发生低血糖的风险。血糖控制需要均衡饮食、口服胰酶和戒酒，同时优化疼痛治疗，因为餐后疼痛会影响食物摄入，进而影响血糖控制。对于3c型糖尿病，通常需要胰岛素替代，推荐长效基础胰岛素类似物和按需使用短效胰岛素。控制轻度糖尿病首选口服降糖药，如二甲双胍[30]。密切监测患者的视网膜病变、肾病和神经病变等并发症的发展。(3)胰腺外分泌功能不全的处理：胰腺外分泌功能不全主要导致消化不良相关的症状如腹泻、脂肪泻、体重减轻、腹胀等以及营养缺乏，可通过适当的补充胰酶治疗。目前，国内外指南均推荐外源性胰酶替代治疗(pancreatic enzyme replacement treatment, PERT)，首选肠溶包衣包被的胰酶制剂，通常是脂肪酶、淀粉酶和蛋白酶的组合制剂，应餐时口服给药。具体用量应根据患者的营养状况进行个体化治疗。①胰管结石的内镜治疗。ERCP足以清除<5 mm的胰管内结石。对于≥5 mm的结石，建议采用ESWL[31]。在ESWL中，透光性结石很难用X线瞄准，在这种情况下，可以放置鼻胰管以便在ESWL术中瞄准结石。胰管结石机械碎石术由于高并发症而不推荐采用。②难治性胰管狭窄。难治性胰管狭窄的内镜下治疗方式主要包括多枚塑料支架(multiple plastic stents，MPS)和全覆盖自膨胀金属支架(fully covered self-expandable metal stents，FCSEMS)，中位放置时间是6~12个月。与MPS相比，FCSEMS的主要优势是减少了所需的内镜治疗次数。在一项系统综述中，FCSEMS组的再次干预率较低(9.8%比15.8%)。然而，FCSEMS和MPS在疼痛改善方面差异无统计学意义(85.2%比84.2%)[32]。目前，FCSEMS和MPS的优劣尚无结论。③继发性假性囊肿。约1/3的CP患者并发胰腺假性囊肿。与AP的液体积聚不同，CP的假性囊肿多与胰管相通，通常不需要穿刺引流，因为容易并发瘘管形成，可采取EUS引导下使用塑料或金属支架进行透壁引流。另外，对于与胰管相通的小(<5 cm)假性囊肿，可行内镜下经乳头引流。CP相关的腹水和胸腔积液的处理包括放置经乳头塑料支架来桥接胰管泄漏。④继发性胆管狭窄。10%~15%的CP患者发生胆道狭窄(biliary strictures, BS)。与其他病因导致的良性BS相比，由于导管周围纤维化和钙化，CP相关的胆管狭窄(CP-BS)内镜治疗效果欠佳，仅有1/4左右的CP-BS患者对内镜下植入单个塑料支架有效[33]。研究表明，FCSEMS已经成为一种有效替代方案，可提供更长的留置时间，并减少内镜治疗的次数。在一项以CP-BS为主的多中心研究中，短期狭窄分辨率为80%[34]。在一项长期随访研究中，FCSEMS移除后未再次使用支架的总体概率为62%，中位时间为58个月。在狭窄得到解决的情况下去除支架，可使患者再次放支架的可能性更小。严重的CP和较长的狭窄长度是狭窄复发的独立预测因素[35]。
胰腺囊性病变(pancreatic cystic lesions, PCLs)是一组呈囊性或囊实性的胰腺占位性病变，是指由胰腺上皮和间质组织形成的肿瘤或非肿瘤性含囊腔的病变[36]。PCLs的总体发病率为3%~15%，其中有症状的为2.2%~3.5%[37]。上海长海医院一项单中心回顾性研究[38]提示，2017至2018年间因非胰腺指征(肝、肾、胆囊、胃、腹膜后)行MRI检查的10 987患者，共发现212例PCLs(13例高危)，发病率1.93%。按年龄及性别进行标化后，估算中国人群PCLs发病率约1.31%，高危PCLs发病率0.07%。胰腺囊性肿瘤(pancreatic cystic neoplasms, PCNs)约占PCLs的90%。PCNs依据不同的分类具有不同的恶变潜能，部分被认为是癌前病变。其中黏液性PCNs包括主胰管型导管内乳头状黏液瘤(main duct IPMNs，MD-IPMNs)、分支胰管型导管内乳头状黏液瘤(branch duct IPMNs，BD-IPMNs)和黏液性囊腺瘤(mucious cystic neoplasms，MCNs)，具有恶变倾向。在非黏液性PCNs中，囊性神经内分泌肿瘤(primitive neuroectodermal tumor，pNET)和实性假乳头状瘤具有恶变潜能。(1)传统影像学对于PCLs诊断价值：早期通过尸检对PCNs的检出率可达到50%[39]。然而，传统检查手段对于PCLs的检出率较低。受限于腹部气体干扰等因素，腹部超声检出PCLs的阳性率仅为0.21%；CT扫描的检出率约2.6%；而目前所报道MRI对于PCLs的检出率差异较大，可在2.4%~49.1%之间[40]。作为一种无创、无辐射的检查手段，MRI(尤其是Secretin-MRI)能够较好地评估PCLs与主胰管之间的交通关系，但该方法在临床实践中应用率较低。尽管近年来MRI或MRCP的诊断准确性得到了提高，但其对PCLs类型的分辨准确率仍为40%~50%，对于良恶性病变的鉴别诊断准确率为55%~76%[41]。故仅依据影像学结果判断囊肿类型或鉴别良恶性时仍需谨慎。(2)EUS提升PCNs的诊断效能：近十年来EUS在胰腺疾病的诊治中取得了较多的进展，对于PCLs的诊断具有较大的优势。EUS可对PCLs病灶进行形态学的观察及病灶与胰管交通性的评估，EUS造影则可提高良、恶性囊性肿瘤的鉴别效能。一项Meta分析纳入70项研究、共2 297例手术切除的IPMN患者，通过与最终病理结果对比分析显示，EUS造影示囊壁增强结节对于高级别瘤变的阳性预测率可达到62%[42]。
EUS-FNA联合囊液分析有可能进一步提高PCLs的诊断准确率。国外指南对于PCNs进行EUS-FNA的指征尚未统一。目前认为对于高风险、诊断不明、穿刺有可能改变治疗策略的病灶，应行EUS-FNA[43]。囊液CEA水平对于诊断黏液性囊性疾病具有较好的准确性、灵敏度及特异度，但无法鉴别良、恶性[44]。当CEA≥192 ng/ml，其对黏液性PCLs的诊断准确性为79%，灵敏度为75%，特异度为84%。囊液葡萄糖水平也被认为对鉴别黏液性及非黏液性PCNs具有较高的准确性与特异度[45]。囊液淀粉酶(>250 U/L)对于鉴别假性囊肿特异度高，但对PCNs无诊断价值[46]。此外，近年来也有较多的新技术开始应用于囊液的分析，比如二代测序对于潜在基因突变的分析[47]，EUS引导下激光共聚焦显微内镜(needle-based confocal laser endomicroscopy，nCLE)对囊壁上皮的动态观察和原位病理分析[48,49]，EUS引导下微活检技术联合nCLE则可进一步提升对PCNs的诊断效能[49]。基于EUS-FNA的诊断技术具有较高的安全性。EUS引导下的穿刺技术是否需要预防性使用抗生素，是一个长期以来具有一定争议的问题。Colan-Hernandez等[50]通过开展一项多中心、随机对照、非劣效性、安慰剂对照、双盲临床研究，发现EUS-FNA术后合并感染风险极低(1/226)，没有必要预防性使用抗生素。
综上所述，笔者通过回顾近十年来胰腺疾病的研究热点与临床诊治难点，对于AP、CP、PCLs以及胰腺癌的流行病学与病因学、发病机制研究和临床诊治进展进行了全面的分析，从中可以看到胰腺疾病的研究取得了长足的进步，但仍有一些诊治难点尚未得到清晰的答案。为实现AP的危重病例管理、CP的并发症预防以及胰腺癌的早期诊治，有赖于消化同行对于发病机制的深入研究、高质量临床研究的开展以及多学科诊疗体系的建立。引用: 胡国勇, 王兴鹏. 胰腺疾病基础与临床(2012－2022) [J] . 中华胰腺病杂志, 2023, 23(1) : 1-9.
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