全球首款新冠抗病毒口服药来了？竟然一个疗程700刀……
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按药物很重要，但药物不是唯一的答案。
【前情提要】
10月11日，Merck和Ridgeback宣布向FDA提交新冠口服药Molnupiravir（莫纳皮拉韦）紧急使用授权（Emergency Use Authorization，EUA）。10月14日，FDA发布回应，将尽快召开咨询委员会评估莫纳皮拉韦的EUA申请。10月28日，MRK.US首席执行官Robert Davis在接受采访时表示，如果该公司能在12月获得美国食品和药物管理局(FDA)授权，基于已签署的合同以及公司对达成协议的高度信心，该公司保守预计该药到明年年底将带来50-70亿美元的销售额。
在Merck已公示的Ⅲ期MOVe-OUT临床数据中，这款口服药可降低50%住院和死亡风险。这是一项多中心、双盲、随机对照试验，一共招募了775名受试者。这些受试者均为轻度和中度新冠感染者，且具有至少一个风险因素，如肥胖、高龄、糖尿病和心脏病等。
在接受治疗29天后，接受莫纳皮拉韦治疗的患者住院率为7.3%（28/385），无患者死亡，而安慰剂组患者住院或死亡率为14.1%（53/377），有8名患者死亡。药物相关不良反应事件发生率分别为莫纳皮拉韦 12% VS 安慰剂组11%。更令人关注的是，此次临床试验中，近80%受试者为γ、δ和μ病毒亚型患者，在这些患者中，莫纳皮拉韦也同样有效。鉴于这些积极的结果，Merck决定提前停止受试者招募，并尽快向FDA申请EUA。
那么，莫纳皮拉韦，会是新冠的希望吗？
截止至2021年1月20日，全球新冠累积患者已超9513万例，累计死亡超过203万例。各大科研团队和制药公司全力投入药物开发，目前治疗新冠最有潜力的药物为吉利德公司（Gilead）的瑞德西韦，在今年7月的一份公告中，吉利德称瑞德西韦在临床回顾性分析中取得了积极效果：
患者的死亡率有所降低、接受药物治疗的患者在28天内出院的可能性显著增加，并对需要低流量氧疗的新冠重症患者表现出积极的治疗效果——第29天死亡率降低了70%（4% VS 13%）。
瑞德西韦必须静脉注射，适应症主要为重症患者，且无确切的临床试验数据证明它的疗效和安全性，尽管FDA批准其作为新冠治疗药物上市，但WHO并不建议使用瑞德西韦进行治疗，要成为终结新冠的“人民的希望”似乎没戏了。
莫纳皮拉韦，看着像是瑞德西韦“韦“字辈的亲戚，又能在轻中度新冠患者中取得疗效，它能完成瑞德西韦未竟的事业吗？
在认识莫纳皮拉韦之前，我们先来看看瑞德西韦。
瑞德西韦，商品名Veklury，是一种广谱抗病毒药物。2012年报道其有抗RNA病毒活性，吉利德公司希望将其开发为治疗埃博拉病毒的药物，但由于治疗效果不如单抗而没有应用。直至2020年，研究者发现两例新冠患者在使用瑞德西韦后症状减轻，它才再次进入公众的视野。
瑞德西韦是一种“前药“，需要进入人体后，通过一些酶代谢成活性物质才能发挥作用，这种活性物质是一种核糖核苷类似物——三磷酸腺苷，可以参入病毒RNA的复制中，导致复制中断，从而达到抗病毒的目的。
莫纳皮拉韦的作用机制与瑞德西韦类似，但是它在体内水解成另一种物质——β-d-N4-羟基胞苷（NHC），它也是一种核苷酸类似物，但比瑞德西韦的“小弟“三磷酸腺苷更厉害的是，它可以直接阻断RNA聚合酶，相当于在流水线生产中，三磷酸腺苷只能砸坏流水线上的一个产品，而NHC可以破坏一整条流水线；此外，它和莫纳皮拉韦还能增加RNA复制中的转化突变，把G-A复制转化成G-C复制——相当于你写信说”我爱你“，它帮你改成了”我恨你“，整封信的意思都变了，信息也就传递不下去了。正是阻断复制+转化突变，使得莫纳皮拉韦抗病毒的效率大大提高。
莫纳皮拉韦的第二大优势是口服给药，且对轻中度新冠肺炎患者疗效良好。在Merck的这项Ⅲ期临床试验中，受试者全部通过胶囊方式给药。这意味着，如果该药物获批上市，在它疗效确切的前提下，治疗新冠会变得像治疗感冒一样方便——至少确诊后，住院不再是患者唯一的选择。另外，莫纳皮拉韦表现出的不良反应也很少，药物不良事件发生率为12%，且大多为头痛、腹泻，严重程度也较轻。
这样看来，莫纳皮拉韦取得了积极的临床疗效，且暂时没有严重的不良反应，这不就是传说中的“神药“吗？
且慢，且慢。
有人担心，莫纳皮拉韦最大的副作用，或许将来源于它高效的抗病毒机制——莫纳皮拉韦可以破坏病毒的RNA，也有可能进入正常细胞导致基因突变，这，或将会导致严重的不可预知的后果，譬如癌症的发生。而且，这项临床试验中，黄种人基数太小，拉丁美洲、欧洲和非洲的招募人数分别占研究人口的55%、23%和15%，在亚裔中是否发挥积极疗效也尚未可知。
专家述评——
1. 在对抗疫情的过程中，疫苗和药物都起到十分重要的作用，并且两者是不能互相取代的。不是说有疫苗就不用研发药物了，或者药物出来了就不需要疫苗了。包括NPI隔离管控也是。
2. Molnupiravir把新冠住院和死亡风险降低50%，这已经非常了不起了。有人提到WHO给疫苗的红线50%，认为这也就是刚及格的水平。实际上疫苗和药物的评价指标有很大不同。前者的对象是健康人，后者的对象是感染者（或疑似感染者）。对于抗病毒口服药来说，Molnupiravir的降低50%是一个非常不错的成绩，这也是临床试验提前结束的原因。
3. Molnupiravir一个疗程700刀，这对于发展中国家来说是很难承受的价格。默沙东之前做过许多充满人性光芒的善事，这次亦延续这种优良传统。上周三，默沙东宣布将与发展中国家分享其治疗新冠的抗病毒药，扩大这种有前景的治疗方法的使用范围。据悉，默沙东及其合作伙伴Ridgeback Biotherapeutics公司表示，他们已经与联合国成一项治疗许可协议，允许105个低收入和中等收入国家共享该药。
4. Molnupiravir也面临安全性问题，首先口服药不像静脉注射药是在医院使用， Molnupiravir将来可能会用于居家隔离的轻中症患者，缺乏医护人员的监管，出现严重副作用的话无法及时送医，因此对其安全性会有较高的要求。
5. 其次，Molnupiravir是一个核苷类似物，它的研发最早是在2003年，原来叫做EIDD-1931/NHC，用于对抗一系列RNA病毒，包括丙肝病毒、丙肝病毒和SARS等。但是当时研发中断的原因之一是发现口服吸收不太好，其二是可能诱导宿主突变，这是非常需要关注的一个风险。到了2013年，这个药针对委内瑞拉马脑炎病毒重新研发，改进了分子结构，口服容易吸收，安全性也更好。而针对新冠的IIa期临床表明，Molnupiravir在哺乳动物体内不具有诱变或基因毒性，因此最终得以进入III期林临床。
6. Molnupiravir最终能够脱颖而出，靠的主要还是非常强的抗病毒活性，IC50很低，进入体内起效很快，适用于治疗机会窗口很窄的病毒感染。并且和其他抗病毒药物一样，Molnupiravir越早使用就越有效，因为病毒复制速度远快于药物起效的速度，等到病毒大量复制，已经出现了细胞因子风暴等病理生理改变，抗病毒药物所起到的作用就很有限了。
7. 最后，这些药物可否终结疫情？我认为几乎不可能。就像之前说的，控制疫情需要多种手段，药物、疫苗、NPI都很重要。药物旨在缩短恢复时间，避免发展为重症，这对避免大流行之下医疗系统走向崩溃是有帮助的。但一个药物再好、价格再便宜，它都很难有效预防人群的感染，预防感染靠的是疫苗，靠的是NPI。药物很重要，但药物不是唯一的答案。
【参考文献】
默沙东莫纳皮拉韦临床数据：https://www.merck.com/news/merck-and-ridgebacks-investigational-oral-antiviral-molnupiravir-reduced-the-risk-of-hospitalization-or-death-by-approximately-50-percent-compared-to-placebo-for-patients-with-mild-or-moderat(Gordon et al., 2021)
FDA召开咨询委员会公示：https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-hold-advisory-committee-meeting-discuss-merck-and-ridgebacks-eua-application-covid-19-oral
【本文部分内容来自知乎，作者庄时利和】
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